Противопаркинсонические средства: классификация, примеры препаратов, механизмы и особенности действия, особенности назначения. Комбинированнные противопаркинсонические средства.

Противопаркинсонические средства применяют для лечения болезни Паркинсона (дрожательный паралич) и симптоматического паркинсонизма. Идиопатическая болезнь Паркинсона — хроническое неуклонно прогрессирующее заболевание пожилых людей, при котором избирательно поражаются дофаминергические нейроны черной субстанции среднего мозга.

В этиологии симптоматического паркинсонизма имеют значение нейроинфекции, атеросклероз мозговых сосудов, инсульт, травмы мозга, интоксикации. Лекарственный паркинсонизм появляется в пределах трех месяцев от начала приема лекарственных средств, ослабляющих действие дофамина.

Патогенез паркинсонических расстройств: Центром экстрапирамидной системы является базальный ганглий полосатое тело. В нем значительное представительство имеют холинергические нейроны, несущие пресинаптические D₂-рецепторы дофамина[3] и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты. При этом D₂-рецепторы тормозят выделение ацетилхолина, NMDA-pецепторы — повышают. Дофамин выделяется из окончаний аксонов дофаминергических нейронов, тела которых расположены в компактной части черной субстанции среднего мозга. При болезни Паркинсона погибают 80 — 90 % дофаминергических нейронов черной субстанции среднего мозга. Дефицит дофамина в полосатом теле сопровождается повышенным выделением ацетилхолина. В итоге ослабляется регулирующее влияние полосатого тела на двигательные центры коры больших полушарий. В клинической картине заболевания преобладают следующие двигательные нарушения: экстрапирамидная ригидность (повышение тонуса скелетных мышц) с симптомом «зубчатого колеса»; олигокинезия (обеднение, заторможенность движений); тремор покоя (стереотипное, ритмическое дрожание головы и рук в покое, исчезающее во время сна); постуральная нестабильность (неустойчивость позы и падения в тяжелой стадии болезни).

Лечение болезни Паркинсона направлено на приостановление нейродегенеративных нарушений (нейропротективная терапия) и нормализацию дисбаланса нейромедиаторов (симптоматическая терапия). Основные принципы симптоматической терапии следующие: уменьшение выделения ацетилхолина в полосатом теле с помощью дофаминомиметиков различного механизма действия (дофамин не применяют, так как он не проникает в ЦНС); уменьшение освобождения ацетилхолина с помощью блокаторов NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты; ослабление эффектов ацетилхолина с помощью центральных М-холиноблокаторов. В начале заболевания проводят монотерапию. Если возраст пациента менее 50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии выбирают либо агонист рецепторов дофамина, либо амантадин или М-холиноблокатор. Больным старше 70 лет, когда ожидаемая продолжительность жизни небольшая и наблюдаются когнитивные расстройства, сразу назначают препараты леводопы в субэффективной дозе с последующим ее повышением в течение 1 — 1,5 мес. Лечение проводят длительно, иногда в течение всей жизни. В случае снижения эффективности монотерапии прибегают к комбинированному назначению не более трех препаратов. Дофаминомиметики Для воздействия на D₂-рецепторы дофамина, тормозящие выделение ацетилхолина в полосатом теле, применяют средство заместительной терапии, предшественник дофамина леводопу. ЛЕВОДОПА (ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) — l-диоксифенилаланин (ДОФА), только 5 % трансформируется в дофамин в головном мозге (1 % — в полосатом теле). Для повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот — карбидопой и бенсеразидом. С назначения препаратов леводопы начинают терапию ранней стадии болезни Паркинсона у людей старше 70 лет, а также поздней стадии во всех возрастных группах. Терапевтический эффект наступает у 50 — 60 % больных через несколько дней курсового применения препарата.Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и периферических органах. Ранние нарушения — возбуждение, анорексия (отсутствие аппетита), рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия, аритмия, Периферические дофаминомиметические эффекты можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона (мотилиум). В отдаленном периоде терапии, через 3 — 9 лет, присоединяются тревога, бессонница, ночные кошмары. Для коррекции психических расстройств используют атипичные нейролептики клозапин или оланзапин . При назначении леводопы и ее препаратов следует придерживаться разумного минимума. Они противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии, закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА — предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет. Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые витамином В₆,так как он является кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В₆не ослабляет. Большую опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов — ингибиторов МАО типа А (их прием должен быть прекращен за две недели до начала терапии болезни Паркинсона). Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.

Агонисты рецепторов дофамина оказывают лечебное действие в обход дегенерирующих нигростриарных нейронов. Воздействуя на пресинаптические D₂-рецепторы, они тормозят выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, замедляют кругооборот дофамина. Агонисты активируют рецепторы непрерывно, что препятствует развитию осложнений в двигательной сфере.

Различают эрголиновые и неэрголиновые препараты (табл. 35). Первые являются структурными аналогами алкалоидов спорыньи (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин). Неэрголиновые алкалоиды имеют различное химическое строение (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ропинирол). Особенно важную роль агонисты рецепторов дофамина играют при начальном лечении молодых людей с болезнью Паркинсона. Агонисты рецепторов дофамина, в отличие от леводопы, характеризуются длительным периодом полуэлиминации (от 5 — 6 до 24 ч), не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание из кишечника и проникновение через гематоэнцефалический барьер. ПЕРГОЛИД(ПЕРМАКС) в равной степени активирует D₁- и D₂-рецепторы дофамина. Его применение на ранней стадии болезни Паркинсона приводит к существенному улучшению у половины больных, через три года лечебный эффект сохраняется у трети пациентов

Производное пиперазина ПИРИБЕДИЛ(ПРОНОРАН) является агонистом D₂- и D₃-рецепторов дофамина, равным по эффективности препаратам леводопы. Пирибедил активирует рецепторы дофамина не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Такой эффект проявляется восстановлением памяти и внимания, что позволяет назначать пирибедил пожилым людям без экстрапирамидных расстройств. Антагонисты NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты Производные адамантана АМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД (МИДАНТАН) и АМАНТАДИНА СУЛЬФАТ (ПК-МЕРЦ), блокируя NMDA-рецепторы холинергических нейронов, уменьшают освобождение ацетилхолина в полосатом теле. Они также повышают освобождение дофамина и тормозят его нейрональный захват, оказывают прямое нейропротективное действие. Амантадин принимают внутрь для лечения болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма (постэнцефалический, церебро-васкулярный), вливают в вену при декомпенсации болезни Паркинсона — акинетических кризах с расстройствами глотания. Лечебное действие амантадина в 15 — 20 раз слабее, чем эффект леводопы, развивается через 3 — 5 дней (преимущественно уменьшается олигокинезия). Его побочные эффекты — головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость, депрессия, зрительные галлюцинации и иллюзии, летаргия, «мраморная» окраска кожи, периферические отеки, диспепсические расстройства. Амантадин противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, психических заболеваниях, эпилепсии, тиреотоксикозе, беременности, людям пожилого возраста.

Центральные М-холиноблокаторы Лекарственные средства этой группы — ЦИКЛОДОЛ (ТРИГЕКСИФЕНИДИЛА ГИДРОХЛОРИД, ПАРКОПАН, РОМПАРКИН), ТРИПЕРИДЕН (НОРАКИН), БИПЕРИДЕН (АКИНЕТОН), ТРОПАЦИН, блокируя в полосатом теле М-холинорецепторы, ослабляют возбуждающее действие ацетилхолина.М-холиноблокаторы применяют при болезни Паркинсона, симптоматическом и лекарственном паркинсонизме. Им отдается предпочтение при терапии пациентов молодого и среднего возраста без когнитивных расстройств, когда ведущим симптомом болезни является тремор покоя. Больные проявляют индивидуальную чувствительность к одному из холиноблокаторов, поэтому в начале лечения каждые 3 — 4 мес. препараты заменяют. Побочное действие обусловлено блокадой М-холинорецепторов коры больших полушарий, гиппокампа (опасность деменции) и исполнительных органов.

Циклодол в больших дозах (10 — 12 мг) вызывает иллюзорное восприятие мира и быстро сменяющиеся приятные зрительные галлюцинации, что приводит к психической зависимости.

Холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, аритмии, деменции, стенозе привратника, паралитической кишечной непроходимости. Их назначают с осторожностью при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атеросклерозе, артериальной гипертензии, беременности, в пожилом возрасте

Наркотические (опиоидные) анальгетики: опиоидные рецепторы, механизм обезболивающего действия, классификация (с учетом влияния на опиоидные рецепторы), применение, побочные эффекты. Острое и хроническое отравление: симтомы, меры помощи.

Наркотические анальгетики растительного и синтетического происхождения избирательно подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Природным источником наркотических анальгетиков является опий— высохший млечный сок снотворного мака. К опиоидам относят синтетические препараты наркотических анальгетиков. Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества головного мозга. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному мозгу. Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются пептиды:лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);динорфин А (17 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);динорфин В (13 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);β-эндорфин (31 аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).

Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протеолиза проопиомеланокортина, проэнкефалина А и проэнкефалина В (продинорфин). Эти предшественники содержатся в коре больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе, продолговатом, спинном мозге, периферических нервных сплетениях, гипофизе и мозговом слое надпочечников.

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов — µ, κ и δ: µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ₁) и спинальную (µ₂) анальгезию, седативный эффект, эйфорию; к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к₃) и спинальную (к₁) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ₁, δ₂) и спинальную (δ₂) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение,

Механизмы обезболивающего действия: нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы — серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 — 20 ч. Ее механизм — прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли. Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.

Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы: анальгетики — полные агонисты (преимущественно µ-опиоидных рецепторов); анальгетики с комбинированным действием — частичные (парциальные) агонисты µ-опиоидных рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (средства этой группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом); антагонисты опиоидных рецепторов. Применение: при острой боли не только из-за гуманных соображений, но и для профилактики болевого шока.Введение анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечивает глубокое обезболивание с минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты). Эпидурально применяют морфин, промедол, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5 от дозы, рекомендованной для вливания в вену. Менее липофильный морфин при эпидуральном введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в проводящих путях спинного мозга. Наркотические анальгетики комбинируют с местными анестетиками (бупивакаин) и блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).Наркотические анальгетики применяют при состояниях, сопровождающихся острой болью, — травмах, ожогах, обморожениях, инфаркте миокарда, перитоните (после постановки диагноза и решения вопроса об операции), почечной колике (препарат выбора — промедол), печеночной колике (препараты выбора — бупренорфин, пентазоцин). При спазмах гладкой мускулатуры наркотические анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Наркотические анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных, испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Промедол и пентазоцин показаны для обезболивания родов.

Единственным хроническим заболеванием, при котором допустимо назначение наркотических анальгетиков, являются запущенные формы злокачественных опухолей. В онкологической практике предпочитают бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин, реже вызывающие зависимость.

Наркотические анальгетики противопоказаны детям до 1 года (морфин — детям до 3 лет), сильном истощении, угнетении дыхания, черепно-мозговой травме. Назначение наркотических анальгетиков нейрохирургическим больным создает опасность расширения сосудов головного мозга и повышения внутричерепного давления вследствие гиперкапнии (углекислый газ расширяет мозговые сосуды).