Биодоступность лекарственных средств
Биодоступность — часть дозы лекарственных средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.
Биодоступность лекарственных средств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания у детей:
· желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6 — 8) и приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни ребенка;
· 8 — 19 % новорожденных страдают гипохлоргидрией;
· эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 мес. жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка);
· в кишечнике снижена микробная обсемененность, повышена активность β-глюкуронидазы микроорганизмов;
· уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например, витаминов.
Изменение биодоступности лекарственных средств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием заболеваний. В пожилом возрасте снижаются секреция и кислотность желудочного сока, что приводит к ускоренному опорожнению желудка с поступлением принятых внутрь лекарственных средств к основному месту всасывания — в тонкий кишечник. Характерные для пожилых людей запоры способствуют увеличению полноты всасывания лекарственных средств. Вместе с тем, поверхность слизистой оболочки тонкого кишечника сокращается на 20%. В результате всасывание лекарственных средств у пожилых людей может оказаться вариабельным и непредсказуемым.
У женщин эстрогены тормозят перистальтику кишечника, прогестерон в малых концентрациях ее стимулирует, в больших концентрациях — угнетает. Опорожнение желудка и тонкой кишки происходит медленнее, чем у мужчин. При этом ускоряется всасывание антагонистов Н1-рецепторов гистамина, ацетилсалициловой кислоты, средства терапии мигрени залмитриптана.
При беременности значительное влияние на биодоступность оказывают ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции, давление увеличенной в размерах матки на вены таза и нижнюю полую вену, увеличение подкожной жировой прослойки.
Транстпорт и распределение лекарственных веществ в организме и факторы, на них влияющие. Депонирование лекарственных средств. Биологические барьеры и их проницаемость для лекарственных средств
После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную воду (70 % массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме, возрастает объем распределения сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина, антибиотиков-аминогликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг массы по сравнению с дозой у взрослых. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10 — 15 %. При патологическом обезвоживании объем распределения лекарственных средств уменьшается с ростом их концентрации и усилением фармакологических эффектов.
При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань. При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.
Кровь и хорошо перфузируемые органы относят к центральной камере; мышцы, кожу и жировые депо — к периферической камере. Понятие камеры условно, так как за ним не стоят анатомические образования, это фармакокинетическая модель.
Истинный объем распределения — объем жидких сред организма, в которых растворено лекарственное средство. Очевидный объем распределения - это объем жидких сред организма, в которых могла бы распределиться вся введенная доза, чтобы создать концентрацию, равную концентрации в плазме крови. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарственных средств (молекулярная масса, растворимость в воде и липидах, степень диссоциации), возраста, пола больного, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек и сердечно-сосудистой системы.
ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Капиллярная стенка
Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.