Патогенные для человека микобактерии и их свойства
| Вид | Резервуар | Патогенность для человека | Основные поражения | Возможность передачи от человека человеку |
| М. tuberculosis | Человек | +++ | Туберкулёз | Да |
| М. bovss | Животные | +++ | Туберкулёз | Редко |
| М. kansasii | ООС | + | Туберкулёзоподобные | Очень редко |
| М. scrofulaceum | ООС | + | Лимфадениты | Нет |
| М. avium-intracellulare | ООС, птицы | + | Туберкулезоподобные при СПИДе | Нет |
| М. fortuitum | ООС | + | Кожные абсцессы | Нет |
| М. marinum | Вода, рыбы | ± | Кожные гранулёмы | Нет |
| М. ulcerans | ООС | ± | Кожные язвы | Нет |
| M. leprae | Человек | +++ | Лепра | Да |
ООС — объекты окружающей среды
^ 2. Патогенез туберкулеза
Основные пути проникновения М. tuberculosis — аэрогенный (основной), , но возможен алиментарный и весьма редко контактный, через поврежденную кожу или слизистые оболочки. Определенную защитную роль при аэрогенном заражении играет система мукоцилиарного клиренса, позволяющая частично вывести попавшие в бронхи частицы пыли, капельки слизи, слюны, мокроты, содержащие микроорганизмы. При энтеральном заражении может иметь значение всасывающая функция кишечника.
Достигшие альвеол микобактерии поглощаются макрофагами, внутри которых происходит быстрое размножение возбудителя. При локальном первичном инфицировании (в отсутствии иммунитета) в течение первой недели 50% макрофагов содержит микобактерии туберкулёза, при повторном инфицировании (при наличии иммунитета) большинство бактерий быстро разрушается и микобактерию туберкулёза содержит только 3% макрофагов. Являясь факультативным внутриклеточным паразитом, М. tuberculosis находится преимущественно в фагосомах макрофагов. Это происходит ещё и потому, что микобактерия туберкулёза способна вырабатывать фермент, ингибирующий слияние фагосо-мы с лизосомами. Из макрофагов микобактерии выходят в лимфатические сосуды, дренирующие лёгкие, и образуют отдельные фокусы в ипсилатеральных лимфатических узлах корня лёгкого. Из них возбудители проникают в грудной проток и могут далее распространяться по кровото-ку в различные органы. Фаза бактериемии бессимптомна. Однако через 2-6 нед. у инфицированного человека развивается гиперчувствительность к возбудителю туберкулёза, приводящая к гранулематозному воспалительному ответу в очагах расположения возбудителя.
Иммунитет при туберкулёзе бывает нестерильным, клеточным, опосредованным Т-лимфоцитами. В благоприятных условиях иммунитет формируется через 4-8 нед. после инфицирования или БЦЖ-вакцинации и отражает наличие клона обученных Т-лимфоцитов. Специфичная для туберкулёза морфологическая реакция (очаг продуктивного воспаления) — туберкулёзная гранулёма (бугорок, туберкул), в центре которой расположен участок творожистого некроза (казеоза), окружённого эпителиоидными и гигантскими (многоядерными) клетками Пирогова-Лангханса. При возникновении заболевания вследствие первой встречи с М. tuberculosis формируется первичный туберкулез (7-10% инфицированных), характеризующийся сначала лимфотропностью, несовершенством иммунного ответа, параспецифическими и обширными перифокаль-ными реакциями, склонностью к генерализации процесса, а в последующем, при формировании иммунитета, возможностью самоизлечения. У лиц, никогда ранее не состоявших на учёте у фтизиатра, при очередном рентгенологическом исследовании может быть обнаружен очаг Гона — обызвествлённый лёгочный компонент первичного туберкулёзного комплекса, не имеющий эпидемиологического значения.
После первичного туберкулёза может возникнуть диссеминированный туберкулёз (гематогенное и лимфогенное распространение), тогда в лёгких обнаруживают очаги продуктивного воспаления. При повторной встрече с М tuberculosis (экзогенная реактивация старых очагов или экзогенная суперинфекция из другого источника), формируется вторичный туберкулёз, носящий органный характер (чаще — лёгкие) и проявляющийся образованием очага, инфильтрата или каверны без вовлечения в процесс лимфатических узлов.
^ 3. Фармакотерапия туберкулеза
Следует подчеркнуть, что туберкулез является инфекционной болезнью, а социально-экономические факторы способствуют его развитию и усугубляют течение туберкулезного процесса. Основным методом лечения туберкулеза является химиотерапия. Терапевтический эффект обусловлен непосредственным влиянием противотуберкулезных препаратов на микобактерии туберкулеза (МБТ) и их уничтожением в организме больного. Степень ингибирующего действия химиопрепаратов зависит в первую очередь от туберкулостатической активности отдельных химиопрепаратов, их дозы, а также от применяемых комбинаций противотуберкулезных средств.
Излечение больных туберкулезом зависит от двух взаимосвязанных факторов: подавления размножающейся популяции микобактерий помощью противотуберкулезных химиопрепаратов и регрессии туберкулезных изменений в пораженных органах с развитием репаративных процессов. В современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии.
В течение нескольких десятилетий накоплен значительный опыт по применению противотуберкулезных препаратов, позволивший определить основные принципы лечения туберкулеза, однако в современных условиях возникает необходимость постоянного совершенствования режимов химиотерапии. Под режимом химиотерапии подразумевается выбор определенной комбинации химиопрепаратов, их дозировки, способа использования в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2–3 приема, пути введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритма приема химиопрепаратов (ежедневный или интермиттирующий).
3.1. Классификация лекарственных средств, применяемых при лечении туберкулеза
На сегодняшний день группа противотуберкулезных препаратов насчитывает 42 международных названия препаратов, на основе которых выпускается более 210 торговых марок лекарств. Группа противотуберкулезных препаратов за последние 5 лет обновилась в значительной мере (примерно на 25%): тиокарлид, теризидон, моринамид, феназид, глутоксим, капреомицин, флуренизид.
В Украине зарегистрировано 32 препарата для лечения туберкулеза. Однако всего шесть украинских фирм-производителей поставляют на украинский рынок лекарства для лечения туберкулеза: Борщаговский ХФЗ — изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол; «Дарница» — изониазид и этамбутол; «Биостимулятор» — пиразинамид и этамбутол, Луганский ХФЗ — изониазид, «Стома» — фтивазид, «Монфарм» — этамбутол. Все остальное приходится на долю зарубежных фирм. Таким образом, современное состояние производства противотуберкулезных препаратов в Украине далеко не идеально, необходимо расширять производство отечественных противотуберкулезных препаратов.
Классификация по происхождению
1.
Синтетические:
o
изониазид;
o
этамбутол;
o
этоинамид;
o
пиразанамид;
o
натрия парааминосалицилат;
o
бепаск;
o
протионамид.
2.
Антибиотики:
o
рифампицин;
o
циклосерин;
o
канамицин;
o
форимицин;
o
стрептомицин.
3.
Фторхинолоны:
o
ломефлоксацин.
Классификация по клинической эффективности и переносимости
1.
Основные ЛП (препараты I ряда):
o
изиниазид;
o
пиразинамид;
o
этамбутол;
o
рифампицин;
o
стрептомицин;
2.
Резервные ЛП (препараты III ряда):
фтивазид;
метазид;
канамицин;
этионамид;
стрептосалюзид;
тиацетазон;
циклосерин;
ломефлоксацин;
протионамид;
ПАСК;
каприомицин;
рифабутин.
Классификация по эффекту, оказываемому на бактериальную клетку
1.
Бактерицидные ЛС:
o
стрептомицин;
o
стрептосалюзид;
o
ломефлоксацин;
2.
Бактериостатические:
изониазид;
пиразинамид;
этамбутол;
рифампицин;
фтивазид;
метазид;
этионамид;
тиацетазон;
салюзид;
ПАСК.
3.2. Особенности фармакодинамики и применения основных противотуберкулезных средств Таблица № 2
| INN | Торговые нзвания | Эффективность | Фармакодинмика | Токсичность | Побочные эфекты | Применение у детей, в период беременности | Развитие резистентности | Особенности применения |
| Изониазид | ИНХ, Изониазид*, Изотамин, Нидразид | Высокая | Бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения, бактериостатическое — на микобактерии в стадии покоя | Средняя | Нейротоксические | При беременности, у детей применяется с осторожностью | Быстро | Необходимо профилактическое применение пиридоксина |
| Фтивазид, | Ваницид, Фтивазид* | Аналоги изониазида, однако уступают ему по эффективности | ||||||
| Опиниазид, | Салюзид, | |||||||
| Метазид | Метазид | |||||||
| Рифампицин | Бенемицин, Коксайд*, Р-Бутин*, Р-Цин*, Римактан, Римпацин, Рисима, Рифа, Рифабутин*, Рифацин*, Рифампицин*, Рифамор, Рифогал, Тубоцин*, Эремфат 600 | Высокая | Бактерицидное действие | Средняя | Гепатотоксические | При беременности, у детей применять с осторожностью | Быстро | |
| Рифабутин | Микобутин* | Высокая | Бактерицидное действие, более чем рифампицин активен в отношении атипичных микобактерий | Средняя | Гепатотоксические | Не применяется при беременности, лактации, у детей до 14 лет | Быстро | |
| Пиразинамид | Алдинамид, Зинамид, Кавизид, Линамид, П-Зайд, П.Т.Б., Пи-кокс*, Пизина*, Пиразинабрю, Пиразинамид*, Тебразид, Тибитид, Тизамид | Средняя | Слабое бактерицидное действие, но выраженное бактериостатическое (действует на медленно размножающиеся микобактерии, на персистирующие формы сильнее действует в кислой среде) | Низкая | Со стороны ЖКТ | При беременности и лактации — с острожностью | Очень быстро | Рекомендуется одновременное примение пиридоксина |
| Этамбутол | Апбутол*, Брюамбутол, Дексабутол, Комбутол*, Микобутол, П.Д.Тол, Синтомен, Темибутол, ЭМБ-Фатол 400, Энбутол*, Этамбутол*, Этиби*, Этбутол, Юмебутол 400 | Средняя | Бактериостатическое действие (действует только на размножающиеся микобактерии) | Низкая | Со стороны ЖКТ, нарушение зрения | Не применяется при беременности, у детей до 13 лет | Медленно | |
| Циклосерин | Клозина, Серомицин, Сероциклин, Фармисерина | Средняя | Бактериостатическое или бактерицидное действие (в зависимости от концентрации) | Высокая | Нейротоксические, со стороны ЖКТ | Не применяется при беременности и лактации, у детей - с острожностью | Медленно | |
| Этионамид | Миобид, Региницид, Этиомид*, Этионамид*, | Средняя | Бактериостатическое действие | Средняя | Со стороны ЖКТ, гепатотоксические | Не применяется при беременности, у детей до 14 лет | Медленно | Протионамид переносится лучше, чем этионамид |
| Протионмид | Петеха, Пронцид, Протомид*, Терапликс | |||||||
| Парааминосалициловая кислота | Аминацил, Натрия парааминосалицилат, ПАСК-натрий | Низкая | Бактериостатическое действие | Средняя | Со стороны ЖКТ | Не применяется при беременности и лактации | Быстро | |
| Тиоацетазон | Тиоацетазон | Низкая | Бактериостатическое действие | Средняя | Гепатотоксические, со стороны ЖКТ, гематологические | Не применяется при беременности и лактации | Медленно | Не рекомендуется сочетать с этионамидом в связи с перекрестной устойчивостью |
| Капреомицин | Капастат | Низкая | Бактериостатическое действие | Средняя | Нефротоксические, ототоксические | Не применяется при беременности, у детей | Медленно | |
| Виомицин | Флоримицина сульфат | Низкая | Бактериостатическое действие | Средняя | Ототоксические, нейротоксические | У детей применяется с осторожностью | Медленно | Рекомендуется одновременное применение кальция пантотената |
| Ломефлоксацин | Ломадей*, Омфлокс, Максаквин, Окацин | Низкая | Бактерицидное действие | Средняя | Со стороны ЖКТ, фотосенси-билизация, нефротоксические, ототоксические | Не применяется при лактации, беременности, у детей до 15 лет | Медленно | Применяется только в составе комбинированной терапии |
Примечание: при применении всех противотуберкулезных препаратов возможно возникновение дисбактериоза и аллергических реакций. Звездочкой (*) отмечены препараты, зарегистрированные в Украине.
В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку.
Известно, что химиопрепараты по-разному действуют на микробную клетку. Так, изониазид оказывает бактерицидное действие, особенно на юные размножающиеся микробные клетки, подавляя синтез миконевой кислоты в бактериальной стенке, а также разрушая цитоплазму и ее гранулярную субстанцию, состоящую из ДНК. Изониазид способен уничтожить более 90% МБТ после 7 дней применения. Рифампицин также дает бактерицидный эффект, подавляя активность рибосомной РНК-полимеразы и ингибируя синтез ДНК. Рифампицин, как и изониазид, влияет не только на быстро, но и на медленно размножающиеся и даже персистирующие МБТ. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие на медленно размножающиеся МБТ, в том числе располагающиеся внутриклеточно, в макрофагах. Механизм действия пиразинамида полностью не изучен. Наибольший эффект он дает в кислой среде (рН 5,5) на персистирующие варианты. Стрептомицин ингибирует рибосомальные протеины, подавляя их синтез. Эффект его проявляется не сразу, а через несколько поколений микробных клеток. Препарат характеризуется сравнительно слабым бактерицидным действием. Этамбутол разрушает стенку микробной клетки, оказывая бактерицидное действие только в больших дозах (24 мг/кг).
Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов, в частности, изониазида и рифампицина, способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ.
Известно, что механизм действия химиопрепаратов на микробную клетку различен. Одни ингибируют синтез клеточной стенки бактерий путем разрушения пептидогликана, липопротеидной фракции, подавления функции и диффузии через цитоплазматическую мембрану; другие угнетают синтез нуклеиновых кислот путем нарушения метаболизма РНК и ДНК, избирательного действия на плазмиды, митохондрии, ингибирования РНК-полимеразы, образования разрывов в цепи ДНК, ингибирования репликации ДНК; третьи влияют на функции рибосом, что приводит к разрушению цитоплазмы и гранулярного аппарата.
Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов, в частности изониазида и рифампицина, способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ.
Следует также иметь ввиду, что химиопрепараты оказывают разное влияние на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфобронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно. Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.
3.3. Основные термины и понятия при фармакотерапии туберкулеза
Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:
^ Пациент с положительным результатом исследования мокроты - при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты;микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза;при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;
^ Пациент с отрицательным результатом исследования мазка мокроты - при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;
^ Внелегочный туберкулез - результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;
^ Новый случай — пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес.;
Рецидив — пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;
Неудача при лечении — вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес. или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес. после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;
Излечение — для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;
^ Лечение после перерыва — возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес. и более;
Выполненный курс лечения — пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;
^ Перерыв — перерыв в лечении 2 мес. и более;
Хронический случай — пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.