Блокаторы кальциевых каналов
Л Е К Ц И Я № 30
Тема: «Антиангинальные средства»
Санкт-Петербург
Антиангинальные средства (греч. anti- против + лат. angina pectoris – грудная жаба) – лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца, включая безболевую форму. Лечебный эффект этих средств обусловлен их противоишемическим, а не анальгезирующим действием.
При всех видах стенокардии возникает несоответствие между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде.
Классификация антиангинальных средств
I. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода.
1. Органические нитраты;
2. Блокаторы кальциевых каналов;
3. Разные средства.
II. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде.
β-адреноблокаторы.
III. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду.
1. Коронарорасширяющие средства миотропного действия;
2. Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм;
3. Кардиопротекторные средства, повышающие устойчивость кардиомиоцитов к ишемии.
I. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода
Органические нитраты
Препараты нитроглицерина
НИТРОГЛИЦЕРИН (МНН)
Для применения в медицинской практике нитроглицерин выпускают в виде готовых лекарственных форм, среди которых есть препараты для купирования и для профилактики приступов стенокардии.
Для купирования приступов стенокардии применяют препараты, которые вводят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект):
– капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина;
– таблетки нитроглицерина;
– аэрозоль 1% для сублингвального применения: НИТРОСПРЕЙ, НИТРОМИНТ, НИТРОЛИНГВАЛ-СПРЕЙ.
– 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1-2 капли на сахар).
При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, при этом его действие развивается через 1-2 минуту и продолжается около 30 мин. При этом пути введения нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень.
Кроме того, выпускают лекарственные формы нитроглицерина в ампулах для внутривенного капельного введения: водный раствор нитроглицерина 0,1% и 0,5% (НИТРО, ПЕРЛИНГАНИТ), концентрат для инфузий (НИРМИН, НИТРО, НИТРОЖЕКТ) в ампулах.
Для предупреждения приступов стенокардии используют таблетки пролонгированного действия (микрокапсулированные) для приема внутрь (НИТРО МАК РЕТАРД, НИТРОГРАНУЛОНГ, НИТРОНГ ФОРТЕ, СУСТАК ФОРТЕ). После приема этих препаратов действие нитроглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, эти таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения.
Применяют также трансдермальную терапевтическую систему (ТДТС) – специальный пластырь (НИТРОДЕРМ, ДЕПОНИТ), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 часов. Нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать в среднем через 30 минут.
Механизм действия:
Механизм антиангинального действия нитроглицерина определяется несколькими факторами. Нитроглицерин расширяет периферические сосуды (преимущественно вены). Расширяя вены, нитроглицерин уменьшает венозный возврат к сердцу (снижает преднагрузку на сердце) и конечно-диастолическое давление.
Расширяя артериальные сосуды, нитроглицерин уменьшает общее периферическое сопротивление и артериальное давление (снижает постнагрузку на сердце). Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению работы сердца и, следовательно, его потребности в кислороде.
Кроме того, нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды, устраняет спазм сосудов и стимулирует коллатеральное кровообращение, перераспределяя коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка (увеличивает доставку кислорода).
Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с действием на гладкомышечные клетки сосудов оксида азота (NO), который высвобождается из молекулы нитроглицерина в процессе его метаболизма.
Применение:
Нитроглицерин рассматривается в настоящее время как препарат, применяемый для купирования и для профилактики приступов стенокардии.
Нитроглицерин также применяют (вводят внутривенно) при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности.
Обладая липофильностью, нитроглицерин практически полностью всасывается через слизистые оболочки ротовой полости и при сублингвальном или буккальном введении быстро поступает в системный кровоток. При приеме внутрь нитроглицерин хорошо всасывается, но в значительной степени метаболизируется в печени («эффект первого прохождения» через печень), с белками плазмы крови нитроглицерин связывается на 60%; Т1/2 составляет от 1 до 4 мин; выводится почками.
Побочные эффекты нитроглицерина: сильная головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. Редко – повышение внутриглазного давления. Высокие дозы могут вызвать метгемоглобинобразование.
При длительном непрерывном приеме нитроглицерина к нему развивается толерантность (привыкание), выражающаяся в уменьшении продолжительности и выраженности лечебного эффекта. Уменьшаются также побочные эффекты (в первую очередь головная боль). При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены, который может проявляться приступами стенокардии.
Нитраты длительного действия:
НИТРОСОРБИД, ИЗОКЕТ (МНН: ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ)
Пролонгированные формы: ИЗОКЕТ РЕТАРД, КАРДИКЕТ.
МОНОЧИНКВЕ, ОЛИКАРД (МНН: ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТ)
Пролонгированная форма: МОНОЧИНКВЕ РЕТАРД.
ЭРИНИТ (МНН: ПЕНТАЭРИТРИТИЛА ТЕТРАНИТРАТ)
Изосорбида динитрат по строению и действию сходен с нитроглицерином. Изосорбида динитрат быстро всасывается при сублингвальном введении, действие развивается через 2-5 мин, при введении внутрь – через 15-40 мин. Биодоступность препарата составляет 60% при сублингвальном приеме и 20% – при приеме внутрь. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита изосорбида-5-мононитрата. Т1/2 составляет в среднем 2-4 ч. Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток внутрь – 4-6 ч, пролонгированных таблеток – 8-12 ч, при сублингвальном приеме – 1-2 ч и при приеме таблеток для разжевывания – от 15 мин до 2 ч. Выпускаются препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения.
Изосорбида мононитрат (изосорбида-5-мононитрат) является основным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полуэлиминации. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.
Нитраты длительного действия применяются в основном для профилактики приступов стенокардии.
Побочные эффекты этих препаратов (головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение) выражены в меньшей степени, чем у нитроглицерина. При длительном применении возникает привыкание, которое может быть перекрестным. Нитраты противопоказаны при повышенной чувствительности к данной группе, гипотонии, кровоизлиянии в головной мозг, повышенном внутричерепном давлении, глаукоме, тяжелой анемии, аллергических реакциях.
Блокаторы кальциевых каналов
К блокаторам кальциевых каналов относятся:
1. Блокаторы кальциевых каналов I класса – блокируют открытые кальциевые каналы сердца.
ИЗОПТИН (МНН: ВЕРАПАМИЛ)
2. Блокаторы кальциевых каналов II класса – блокируют инактивированные кальциевые каналы гладких мышц.
а) Препараты первого поколения:
КОРИНФАР (МНН: НИФЕДИПИН)
б) Препараты второго поколения:
АМЛОДИПИН (МНН)
ФЕЛОДИПИН (МНН)
3. Блокаторы кальциевых каналов III класса (производные бензотиазепина) – блокируют каналы обеих локализаций.
КАРДИЛ (МНН: ДИЛТИАЗЕМ)
По длительности действия антагонисты кальция можно разделить на четыре группы:
1. Препараты короткого действия (до 6-8 ч), которые нужно принимать 3-4 раза в сутки: верапамил, дилтиазем, нифедипин;
2. Средней продолжительности действия (8-18 ч), которые принимают 2 раза в сутки: фелодипин;
3. Препараты длительного действия (24 ч): ретардные формы верапамила, дилтиазема, нифедипина и фелодипина;
4. Препараты сверхдлительного действия, эффект которых продолжается более 24-36 ч: амлодипин.
ИЗОПТИН (МНН: ВЕРАПАМИЛ)
Он блокирует кальциевые каналы кардиомиоцитов, уменьшает поступление ионов кальция в кардиомиоциты и снижает их концентрацию. В результате верапамил угнетает частоту сердечных сокращений и оказывает отрицательное инотропное действие, что приводит к уменьшению работы сердца и потребности миокарда в кислороде. Препарат расширяет артериальные сосуды (блокирует кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов) и снижает постнагрузку, что также приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, верапамил расширяет коронарные сосуды и увеличивает доставку кислорода к миокарду.
Побочные эффекты: выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада, артериальная гипотензия, появление симптомов сердечной недостаточности, диспепсические явления, возможны головокружение, головная боль, аллергические реакции.
КАРДИЛ (МНН: ДИЛТИАЗЕМ)
Дилтиазем расширяет периферические артерии, понижает АД (снижает постнагрузку) и оказывает некоторый отрицательный инотропный эффект (меньший, чем у верапамила) — в результате снижается потребность миокарда в кислороде. Препарат расширяет коронарные сосуды и увеличивает доставку кислорода к сердцу.
КОРИНФАР (МНН: НИФЕДИПИН)
Антиангинальный эффект нифедипина обусловлен его выраженным влиянием на артерии и коронарорасширяющим действием за счет угнетения входящего тока кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция и снижению тонуса сосудов. Расширение коронарных сосудов приводит к улучшению кровоснабжения миокарда (повышение доставки кислорода к миокарду). Кроме того, препарат расширяет периферические артерии и артериолы, что приводит к уменьшению постнагрузки и потребности миокарда в кислороде. Понижение артериального давления может вызывать рефлекторную тахикардию.
Побочные эффекты: головная боль, прилив крови к лицу, головокружение, сонливость, тахикардия, отеки на голенях и лодыжках, сыпь, запоры или диарея.
Разные средства
СИДНОФАРМ (МНН: МОЛСИДОМИН)
Представляет собой пролекарство, которое превращается в процессе метаболизма в печени в 2 фармакологически активных метаболита, высвобождающих оксид азота. Механизм антиангинального действия аналогичен таковому нитратов.
Побочные эффекты: головная боль, гипотензия, головокружение, которые выражены в меньшей степени, чем у нитратов.
КОРДАРОН (МНН: АМИОДАРОН)
Обладает антиаритмической и антиангинальной активностью. Антиангинальное действие амиодарона обусловлено частично его спазмолитическим (сосудорасширяющим) и антиадренергическим действием. Он оказывает тормозящее влияние на α и β-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы, не вызывая полной их блокады, и слабо блокирует кальциевые каналы. Препарат уменьшает сопротивление коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток, урежает сердечные сокращения, снижает артериальное давление, уменьшает потребность миокарда в кислороде, способствует увеличению энергетических резервов миокарда.
Побочные эффекты: диспепсические расстройства, чрезмерная брадикардия, предсердно-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристаллов препарата в роговице, фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы.
II. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде
Эту группу антиангинальных средств в основном составляют β-адреноблокаторы, к которым относятся как неселективные – ПРОПРАНОЛОЛ (МНН), так и кардиоселективные – АТЕНОЛОЛ (МНН), МЕТОПРОЛОЛ (МНН), ТАЛИНОЛОЛ (МНН), БИСОПРОЛОЛ (МНН) препараты. β-адреноблокаторы вызывают блокаду β1-адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений (уменьшению работы сердца) и понижают артериальное давление, что способствует гемодинамической разгрузке сердца. Таким образом, возникающее при стенокардии несоответствие между доставкой и потребностью сердца в кислороде устраняется β-адреноблокаторами путем уменьшения работы сердца и соответственно, снижением его потребности в кислороде. Кроме того, β-адреноблокаторы перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных участков миокарда. Этот эффект связан с их способностью суживать просвет неповрежденных атеросклерозом коронарных сосудов, β-адреноблокаторы используются для лечения стенокардии напряжения и противопоказаны при вазоспастической стенокардии.
Из побочных эффектов β-адреноблокаторов, применяемых в качестве антиангинальных средств, следует отметить снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальную гипотензию, для неселективных препаратов – бронхоспазм, спазм периферических сосудов. При резком прекращении приема β-адреноблокаторов возникает синдром отмены, проявляющийся в учащении и утяжелении приступов стенокардии.
Новый кардиоселективный β-адреноблокатор НЕБИЛЕТ (МНН: НЕБИВОЛОЛ) обладает не только блокирующим действием на β-адренорецепторы сердца, но и увеличивает высвобождение NO клетками эндотелия с последующей вазодилатацией.
Комбинированное применение β-адреноблокаторов с нитратами считается целесообразным, так как при этом достигается выраженный антиангинальный эффект с уменьшением побочных эффектов как β-адреноблокаторов, так и нитратов.
III. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду
К коронарорасширяющим средствам миотропного действия относится КУРАНТИЛ (МНН: ДИПИРИДАМОЛ). Кроме того, дипиридамол оказывает антиагрегантное действие, в основном препарат применяют в качестве антиагреганта.
К коронарорасширяющим средствам относят также препарат ВАЛИДОЛ (25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты). Препарат оказывает рефлекторное действие. Выпускают в капсулах или таблетках, принимают сублингвально для купирования приступов стенокардии при легких формах заболевания. Ментол раздражает рецепторы слизистой оболочки в подъязычной области, что может вызвать рефлекторное расширение коронарных сосудов. Валидол оказывает слабое и непостоянное действие при стенокардии.
ПРЕДУКТАЛ (МНН: ТРИМЕТАЗИДИН)
Изменяет окислительные процессы, в результате значительно снижается потребность сердца в кислороде.
Триметазидин назначают в комплексной терапии вместе с другими антиангинальными средствами.