Механизм токсического действия. Механизм действия нитро- и аминосоединений неразрывно связан с их метаболизмом

Механизм действия нитро- и аминосоединений неразрывно связан с их метаболизмом. По-видимому, образование метгемоглобина является следствием активации свободнорадикальных процессов в эритроцитах, “запускаемых” метаболитами нитро- и аминосоединений, включающимися в клетках-мишенях в окислительно-восстановительный цикл.

Свободные радикалы, такие как ArNO*, ArNHOH*, образующийся в процессе восстановления нитрозогруппы в гидроксиламиногруппу, хинонимины, возникающие при окислении аминофенолов и др., могут активировать молекулярный кислород путем одновалентного восстановления последнего до супероксид-аниона (О₂^-*). Супероксид при взаимодействии с водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода (Н₂О₂). Действие супероксидного радикала и перекиси водорода на железо гемоглобина приводит к его окислению (метгемоглобинообразование):

Очевидно, что если действие ксенобиотика продолжается в течение достаточно длительного времени, механизмы антирадикальной защиты истощаются, и происходит значительное повреждение гемоглобина. Наряду с другими компонентами противорадикальной защиты в эритроцитах отравленных снижается уровень восстановленного глутатиона. Поскольку этот трипептид выполняет функцию стабилизатора эритроцитарных мембран, истощение его пула сопровождается развитием гемолиза.

Полагают, что с учетом скорости накопления каждого из упомянутых выше активных метаболитов в организме и их активности, относительное значение фенилгидроксиламина, о-аминофенола и п-аминофенола в образовании метгемоглобина, при отравлении в частности анилином, может быть оценено, соответственно, как 100:4:1.

Кроме метгемоглобинобразующих свойств метаболиты анилина и нитробензола рассматриваются и как мутагены, тератогены и канцерогены, вызывающие рак мочевого пузыря.

Считается, что бластомогенный и мутагенный эффекты, а также специфические очаговые некрозы печени, развивающиеся под влиянием веществ, обусловлены ковалентным связыванием активных радикалов веществ с молекулами ДНК, белками гепатоцитов, а также элементами микросомальной системы клеток.

Алкоголь значительно усиливает острую токсичность анилина и его производных. Это связывают со способностью этилового спирта индуцировать образование активных метаболитов (преимущественно N-гидроксилирование) в первой фазе биопревращения анилина и угнетать вторую фазу его метаболизма.

Нитриты

Нитриты - это производные азотистой кислоты: либо ее соли (неорганические производные: азотистокислый натрий), либо простые эфиры спиртов, содержащие в молекуле одну или несколько нитритных групп (R-О-N=О) (органические производные: изопропилнитрит, бутилнитрит). По механизму действия и картине острого отравления различные представители группы во многом сходны. Однако неорганические производные азотистой кислоты обладают более выраженной метгемоглобинобразующей активностью. Органические производные обладают более сильным расслабляющим действием на стенки кровеносных сосудов.

Азотистокислый натрий

Физико-химические свойства

Бесцветные или желтоватые кристаллы, хорошо растворимы в воде (при 20⁰С в 100 г воды растворяется 82 г вещества), солоноватые на вкус.

Применяется в производстве органических красителей, в пищевой, текстильной промышленности, производстве резины, гальванотехнике.

Поскольку по органолептическим свойствам вещество чрезвычайно похоже на поваренную соль не исключено его использование в качестве диверсионного агента.

Токсичность

Ингаляция экспериментальными животными аэрозоля азотистокислого натрия в концентрации 0,008 г/м³ в течение 4 часов сопровождается гибелью. Прием человеком менее 3 г вещества с зараженной пищей вызывает головокружение, рвоту, бессознательное состояние.

Токсикокинетика

Основной путь поступления токсиканта в организм - через рот с зараженной водой и пищей. Вещество быстро всасывается в кровь слизистой желудочно-кишечного тракта и равномерно распределяется в организме. Некоторое количество вещества окисляется до нитратов (затем вновь восстанавливается до NO₂^- при участии редуктаз - вступает в окислительно-восстановительный цикл), часть восстанавливается до оксида азота, часть - превращается в нитрозамины. Значительная часть токсиканта выводится с мочой в неизмененном виде.

Определённую опасность (хотя и меньшую, чем NaNO₂) представляют также нитраты - производные азотной кислоты, и в частности, азотнокислый натрий (NaNO₃). Попав в организм, нитраты могут превращаться в нитриты. В печени это превращение активирует глутатион-зависимая нитратредуктаза. Обитающие в желудочно-кишечном тракте микроорганизмы (Escherichia coli, Pseudomonas aurogenosa и др.) также обладают способностью восстанавливать нитраты до нитритов.

Особенно чувствительны к нитратам дети. Причины высокой чувствительности обусловлены низкой кислотностью желудка детей (вплоть до 4 месячного возраста), высокой активностью нитрат-редуцирующей флоры кишечника, пониженной активностью НАДН-метгемоглобинредуктазы.

Изопропилнитрит