Лечение вторичных иммунодефицитов

Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляци, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. При этом врачу приходится учитывать множество факторов: силу и механизм действия, путь введения препарата, пол, возраст, индивидуальную иммунореактивность больного, клинический вариант течения болезни, свойства возбудителя, наличие сопутствующих заболеваний и т.д. Но в любом случае, до выбора лечебных средств, крайне важно убедиться в том, какие именно нарушения в иммунной системе превалируют и степень их выраженности, для чего необходимо провести исследование иммунного статуса организма. На основании такого исследования можно определить выраженность обнаруженных нарушений, условно выделяя 3 степени иммунной недостаточности (по иммунологическим параметрам) (А.М.Земсков, 1996). Под 1-й степенью понимают их снижение на 1-33% от нормы, под 2-й - на 34-66%, по 3-й - на 67-100 %. В зависимости от выраженности обнаруженной патологии могут применяться различные схемы терапии. Показанием к монокомпонентной иммунотерапии является:

1. иммунодефицит 2-3-й степени по 1-2 показателям или 1-й степени по 3-5 параметрам одновременно;
2. отягощенное затяжное клиническое течение заболевания;
3. тяжелая сопутствующая патология, включая аллергические, аутоиммунные заболевания, истощение, ожирение, пожилой возраст, злокачественные новообразования;
4. атипичные температурные реакции (склонность к продолжительному субфебрилитету, чрезмерно сильная или слабая температурная реакция или ее отсутствие при острых инфекционных заболеваниях).

Показаниями к комбинированной иммунокорригирующей терапии, под которой подразумевается последовательное или одномоментное применение нескольких иммуностимуляторов, обладающих различным механизмом действия, а нередко и точками приложения, с целью устранения иммунологических расстройств, являются:

1. хроническое течение (более 3 мес.) основного патологического процесса, частые рецидивы, сопутствующие осложнения, вторичные заболевания;
2. выраженный синдром интоксикации, нарушения обмена веществ, потеря белка через почки или другими путями, глистная инвазия;
3. безуспешная иммунокорригирующая монотерапия в течение 1 мес.;
4. 3-я степень иммунодепрессивного синдрома или комбинированное поражение Т- и В-звеньев иммунитета, Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, разнонаправленные расстройства иммунной системы - повышение одних и снижение других показателей от уровня нормы;
5. недостаточность стимулирующего эффекта препаратов или необходимость снижения дозировки для уменьшения риска развития побочных эффектов.

Однако полноценному использованию комбинированной иммуностимулирующей терапии препятствует отсутствие данных о сравнительной эффективности монотерапи иммуностимуляторами и недостаточное знание их фармакокинетики.

Иногда выделяют в качестве самостоятельных так называемые альтернативную и предварительную иммунотерапию. Альтернативная имунотерапия может применяться в том случае, когда имеется опасность избыточной стимуляции отдельных иммунологических звеньев с угрозой развития аутоиммунного процесса (хронический тонзиллит, ревматизм, заболевания почек, печени). В таких случаях следует осторожно применять иммуностимуляторы, чтобы не спровоцировать аутоагрессию, и подумать о возможном одновременном назначении иммунодепрессантов. Альтернативная иммунотерапия, сочетающая одновременно и иммунодепрессанты и иммуностимуляторы, также применима в случае длительного использования иммунодепрессантов (например, при тяжелых формах инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, рассеянном склерозе, некоторых болезнях крови), когда имеется опасность вызывать выраженные побочные эффекты (лейко- и лимфопения, развитие злокачественных новообразований, нарушение процессов адаптации). Показаниями к проведению альтернативной терапии являются наличие стимуляции 2-3-й степени одновременно 3-4 показателей иммунологического статуса, высокие титры аутоантител к антигенам внутренних органов и наличие аутоиммунных заболеваний.

Принцип предварительной иммунокоррекции состоит в предварительном устранении имунопатологии с отсроченным использованием базовой терапии. Она применима, например, у больных с пиелонефритом, ревматизмом, холециститом, язвенной болезнью желудка, при подготовке больных к плановым хирургическим вмешательствам.

В настоящее время выделяют следующие группы иммуностимулирующих препаратов.

Классификация иммуностимуляторов:

1. Синтетические иммуностимуляторы: левамизол (декарис), леакадин, диуцифон.

2. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги:

2.1. Препараты тимуса, крастного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: тималин, тимоген, тактивин (Т-активин), тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин.

2.2. Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин).

2.3. Интерфероны: человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (гаммаферон, имукин).

2.4. Интерлейкины: рекомбинантный интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин), рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин).

3. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги: пирогенал, продигиозан, рибомунил, имудон, ликопид.

4. Препараты других фармакологических классов с иммуностимулирующей активностью:

4.1. Адаптогены и препараты растительного происхождения: дибазол, бемитил, препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон Н.

4.2. Витамины: кислота аскорбиновая (витамин С), токоферола ацетат (витамин Е), ретинола ацетат (витамин А).

В данной классификации не представлены иммуностимуляторы с преимущественной противовирусной активностью (некоторые синтетические средства, препараты интерферонов альфа и бета, индукторы интерферона).

Говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует. Но даже, если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы, любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в этой системе комплекс сложных последовательных изменений. Ниже представлена лишь преимущественная избирательность действия отдельных групп иммуностимуляторов:

1. Препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: (адаптогены и препараты растительного происхождения, витамины);
2. Препараты, преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: (препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги);
3. Препараты, преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: (синтетические иммуностимуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, ИЛ-2, ИЛ-1b);
4. Препараты, преимущественно стимулирующие В-лимфоциты: (миелопид, спленин);
5. Препараты, преимущественно стимулирующие ЕК- и К-клетки: (интерфероны).

Таблица 1. Влияние иммуностимуляторов на отдельные компоненты иммунной системы организма (В.Е.Ширинский и др., 1991 с изменениями и дополнениями)

Препарат	Т-хелперы/ индукторы	Т-супрессоры/ цитотоксические	В-лимфоциты	Моноциты/ макрофаги	Неспецифические факторы защиты	ЕК-клетки	Синтез интерферонов
Продигиозан	±		+	++	+		+
Пирогенал	±		+	++	+		-
Препараты тимуса	++		+	+		+	±
Вилозен		++		+
Миелопид	+		++			±
Спленин		+	++
g-Интерферон	++	±	-	+		++
Интерлейкин-1b	+		+		+
Интерлейкин-2	++		±		+	±	+
Левамизол		++		+		+
Леакадин	+			+		+
Диуцифон	+					+
Адаптогены	±	+	+	+	++		+
Бемитил	+		±	±	+	±	+

Примечание: ++ значительная стимуляция; + стимуляция; ± слабая или опосредованная стимуляция; - угнетение.

Успех иммуностимулирующей терапии связан не только с появлением новых препаратов, но и с рациональным использованием уже известных средств в сочетании с хорошо отработанными методами патогенетической и этиотропной терапии. Одним из интересных методов иммунофармакологии может стать метод так называемой экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ), основанной на способности выделенных из организма клеток-продуцентов цитокинов (в первую очередь ИЛ-2), активированных in vitro фармакологическими препаратами, продолжать синтез цитокина после их реинфузии в организм. Данный метод имеет следующие преимущества перед традиционным использованием лекарственных препаратов:

1. в организм не вводятся фармакологические препараты, что имеет особое значение для больных с медикаментозной непереносимостью и с нарушением функции выделительных органов;
2. экстракорпоральное использование лекарств позволяет применять их в концентрациях, намного превышающих терапевтические;
3. клетки во время обработки лекарственным препаратом in vitro находятся вне контроля эндогенных факторов, препятствующих активации клеток in vivo;
4. реинфузия в организм индуцированных клеток-продуцентов цитокинов обеспечивает их доставку к физиологическим акцепторам медиатора.

При назначении иммуностимуляторов необходимо учитывать следующие правила:

1. препараты этого ряда не применяются самостоятельно, а дополняют традиционную этиотропную терапию;
2. профильность действия иммуностимулятора сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунологических расстройств;
3. характер иммунологических нарушений у больного может изменить спектр действия имуностимулятора;
4. выраженность эффекта иммунокоррекции в остром периоде выше, чем в период ремиссии;
5. продолжительность устранения иммунологических нарушений достигает 1-9 месяцев и зависит от свойств препарата, маркерного показателя и характера заболевания;
6. препараты полностью реализуют свои эффекты только при использовании адекватных доз и схем лечения.

1. Синтетические иммуностимуляторы (левамизол (декарис), леакадин, диуцифон)

Левамизол (декарис) представляет собой левовращающий изомер тетрамизола, производного имидазотиа-зола. Первоначально этот препарат был предложен в качестве противоглистного средства, так как он весьма эффективен при аскаридозе, однако при изучении антигельминтного действия левамизола было обнаружено, что он повышает общую сопротивляемость организма и может быть использован как средство для иммунотерапии.

Левамизол в зрелых лимфоидных клетках повышает уровень внутриклеточного цГМФ, уменьшает содер-жание внутриклеточного цАМФ лимфоцитов и гранулоцитов, способствует повышению реактивности рецепторов на Т-клетках. Возможно воздействие левамизола на незрелые клетки через стимуляцию образования цАМФ (именно такой механизм действия предполагается и в отношении тимопоэтинов).

Одной из основных точек иммуностимулирующего действия левамизола является его действие на Т-лимфоциты, преимущественно Т-хелперы/индукторы (CD4+). Препарат повышает чувствительность Т-лимфоцитов к тимическим факторам. Он стимулирует синтез белка в лимфоцитах и усиливает их бластный ответ. Увеличивает антителообразование за счет стимуляции макрофагов (включая фагоцитоз и хемотаксис) и Т-хелперов, стимулирует хемотаксис и фагоцитоз полиморфноядерных лейкоцитов, увеличивает число моноцитов в крови. Более подробные исследования продемонстрировали, что левамизол может выполнять не только функции иммуностимулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, но и иммуномодулятора, несколько ослабляя чрезмерный и не действуя на нормальный иммунный ответ. Важно отметить, что левамизол активирует альтерна-тивный путь комплемента in vitro, за которым следует быстрая активация С5а in vitro и in vivo и быстрая агрегация гранулоцитов. Вероятно, с этим связана глубокая нейтропения, которую препарат может вызывать в организме.

Эффект левамизола наступает медленно и сохраняется непродолжительное время. Первые клинические признаки улучшения следует ожидать через 8-12 недель от начала лечения, а окончательное суждение об эффективности левамизола можно сделать через 4-6 месяцев.

Левамизол назначают в суточной дозе от 50 до 150 мг на один прием. Известны различные схемы использования препарата - ежедневная и прерывистая (прием левамизола 1-3 раза в неделю). При онкологических заболеваниях рекомендуется соблюдать принцип раннего (через 2-3 дня после химиотерапии или через 1 день поле лучевого лечения) назначения левамизола после лечения цитостатиками. Наиболее целесообразно использование препарата в комплексной терапии с другими препаратамию. Основные показания к применению левамизола представлены в таблице 2.

Таблица 2. Основные показания к применению левамизола

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Ревматоидный артрит		Таб. по 0,05; 0,15	П/о	Ежедневно	3 мес. и более	Эффект развивается примерно с 3-го месяца
	Клоректальный рак		Таб. по 0,05	П/о	3 раза в день	3 дня	Препарат назначают каждые две недели (начиная с 7-го, а затем с 30-го дня после удаления опухоли) и продолжают в течение года; в комбинации с 5-фторурацилом
	Хронические неспецифические заболевания легких	100-150	Таб. по 0,05; 0,15	П/о	1 раз в день или через день	3 мес. и более
	Хронический пиелонефрит		Таб. по 0,05	П/о	3 раза в неделю через день	3 мес. и более
	Хронический гломерулонефрит		Таб. по 0,05	П/о	3 раза в неделю через день	3 мес. и более
	Хронический токсоплазмоз (в сочетании со вторичным иммунодефицитом		Таб. по 0,15	П/о	Ежедневно	3 дня	2-3 цикла с перерывами между циклами в 7 дней
	Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки	2-2,5 мг/кг/сут	Таб. по 0,15	П/о	Ежедневно	3 дня	2-4 цикла с перерывами между циклами в 5-6 дней у больных с неблагоприятным, часто рецидивирующим и затянувшимся течением заболевания
	Сепсис у новорожденных	2,5 мг/кг	Таб. по 0,05	П/о	Ежедневно	3 дня	В комплексной терапии; всего 3 курса с перерывами между ними в 3 дня

При лечении левамизолом достигнутое улучшение весьма часто оказывается нестойким и сменяется обострением болезни (что невыгодно отличает этот препарат, например, от препаратов золота при ревматических заболеваниях). Истинные ремиссии развиваются лишь в единичных случаях.

В процессе лечения у 25-30% больных развиваются разнообразные, в том числе опасные, осложнения (см. таблицу 26). Наиболее тяжелыми следует считать нередко наблюдаемый агранулоцитоз, приводящий иногда к летальному исходу, и энцефалопатию с резкими головными болями и нарушениями ориентации больного (вплоть до коматозного состояния). Агранулоцитоз наиболее часто наблюдается у пациентов-ревматиков, редко (и только в тяжелых случаях) может неожиданно появляться и исчезать спустя 7-10 дней после прекращения лечения, может проявляться как бессимптомно, так и с симптомами гриппа. Возникновение даже незначительных симптомов этих осложнений требует срочной отмены препарата. Во время лечения левамизолом нельзя назначать большие дозы кортикостероидов или цитостатиков (число случаев возникновения побочных эффектов выше, когда он используется в комбинации, например, с 5-фторурацилом), а также одновременно использовать несколько противоревматических препаратов. Число лейкоцитов обычно нормализуется без прекращения терапии левамизолом. Тромбоцитопения большей частью также протекает бессимптомно. Сравнительно недавно выявлена стимуляция левамизолом всех субпопуляций Т-лимфоцитов, что требует осторожности при применении препарата, так как при повышении активности некоторых субпопуляций (например Т-хелперов/индукторов) в ряде случаев может наблюдаться клиническое ухудшение.

Леакадин (2-карбамоилазиридин). Иммуномодулирующая активность проявляется, главным образом, на фоне иммунодефицита, вызванного снижением общего количества иммунокомпетентных клеток или нарушением соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров. Помимо этого леакадин способствует повышению цитотоксичности клеток-киллеров и моноцитов, стмулирует противоопухолевый иммунитет. Препарат хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе, через гематоэнцефалический барьер.

Таблица 3. Основные показания к применению леакадина

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Комбинированная противоопухолевая терапия взрослых, саркома Капоши		Таб. по 0,1	П/о	2 раза в день (после еды)	10-15 дней	Курсы лечения могут быть повторены с 3-недельными интервалами.
или
100-300 мг/м2	Флак. по 0.1, 0.5	В/в	1 раз в день	10-15 дней
	Псориатическая эритродермия, артропатический псориаз, различные формы эритематоза		Таб. по 0,1	П/о	2 раза в день (после еды)	10-15 дней
	Различные формы лимфом кожи		Таб. по 0,1	П/о	5 раз в день (после еды)	15-20 дней	В комбинированном лечении

Основные побочные эффекты препарата представлены в таблице 29.

Диуцифон - производное диаминодифенилсульфона с двумя остатками метилурацила, синтезированное в расчете на получение активного противолепрозного препарата с лучшей переносимостью, чем диаминодифенил-сульфон, и со стимулирующим влиянием на обменные процессы. Под влиянием диуцифона происходит активация клеток-продуцентов ИЛ-2 и значительное увеличение секреции ими этого цитокина. В результате просходит стимуляция Т-клеточного звена иммунитета, наблюдается повышение числа киллерных клеток. Препарат может быть использован не только для системного применения, но и для экстракорпоральной иммунофармакотерапии (например для лечения тяжелого атопического синдрома). Как стимулятор Т-клеточного иммунитета более активен, чем левамизол, в связи с чем может назначаться больным с Т-клеточными иммунодефицитами в тех случаях, когда применение левамизола нежелательно.

Таблица 4. Основные показания к прменению диуцифона

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
	Лепра, комплексная терапия дерматозов (псориаза, склеродермии и др.), ревматоидного артрита		Таб. по 0,1	П/о	3-4 раза в день (после еды)	3-7 дней	Всего 3 курса с интервалом в 1-2 дня между ними*.
или
	Таб. по 0,1	П/о	1 раз в день (после еды)	14 дней	Можно назначать через день
или
	Амп. 5% р-р	В/м	1 раз в день	3-5 дней	Курсы могут быть повторены
	Тяжелые атопические синдромы		Таб. по 0,1	П/о	1 раз в день (после еды)	В 1,3,5,8,10,12, 15,17 дни лечения.	Доза для детей в возрасте 1-2 года - 0,1; 3-4 года - 0,15; 5-7 лет - 0,2.
или
0,1 мл на 0,04 м2(5 мг/кг)	5% р-р	П/о	1 раз в день (после еды)	В 1,3,5,8,10,12, 15,17 дни лечения.	Доза для детей в возрасте 1-2 года - 0,1; 3-4 года - 0,15; 5-7 лет - 0,2.
	Хронические неспецифические заболевания легких		Амп. 5% р-р	В/м	1раз в 2 дня	6 дней	Всего 2 курса с интервалом в 2 дня между ними.
или
100-150	Амп. 5% р-р	В/м	1 раз в день	8 дней
и/или
10(10 мл)	0,1% р-р	Эндобронх.	1 раз в день	2-6 дней
	Туберкулез	300 мг/кг/сут	Амп. 5% р-р	В/м	1 раз в день	1-2 нед.

* При лепре требуется более длительное лечение.