Предполагаемые механизмы действия нимесулида
(Benne A., Villa G., 2000, 2001; Warner T. D., 2001)
| М и ш е н ь | Э ф ф е к т |
| Синтез простагландинов (ЦОГ-2) Образование супероксидных анионов Синтез фактора активации тромбоцитов Синтез лейкотриена В4 Гиперальгезия, индуцированная брадикинином и ФНО-a Активации интегрина CD1в/CD18 Активность эластазы, коллагеназы Апоптоз хондроцитов, индуцированный стауроспорином Синтез ИЛ-6 и урокиназы Синтез ингибитора активности плазминогена – 1 Высвобождение гистамина базофилами и тучными клетками Глюкокортикоидные рецепторы | ¯ (ЦОГ-2 > ЦОГ-1) ¯ (за счет ингибиции транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы тип IV) ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ |
Как и нимесулид, мелоксикам избирательно тормозит образование простагландинов, участвующих в формировании воспаления. В то же время, он значительно слабее ингибирует ЦОГ-1, поэтому меньше влияет на синтез простагландинов, регулирующих почечный кровоток, выработку защитной слизи в желудке и агрегацию тромбоцитов.
В то же время, высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб и целекоксиб) в терапевтических концентрациях у человека не влияют на активность ЦОГ-1. однако, при назначении в высоких дозах, длительном применении или индивидуальных особенностях организма селективность их снижается. Оба ЛС уменьшают количество простагландинов (преимущественно в очаге воспаления), подавляют экссудативную и пролиферативную фазы воспаления.
Все селективные ингибиторы ЦОГ-2 хорошо адсорбируются из ЖКТ (прием пищи снижает скорость адсорбции, не влияя на ее степень). Сmax у разных ЛС составляет примерно 1,5-3,0 часа; связь с белками плазмы колеблется от 90% у рофекоксиба до 99% у нимесулида. Все селективные ингибиторы ЦОГ-2 хорошо распределяются в тканях, метаболизируются в печени и выводятся в основном через почки и кишечник.
Клиническая эффективность нимесулида у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, головными болями, болями при новообразованиях и др. убедительно продемонстрирована в серии двойных слепых контролируемых исследованиях. Как показали эти исследования, оптимальная доза ЛС составляет 100 мг 2 раза в день, дальнейшее увеличение дозы приводит к нарастанию частоты побочных эффектов, но не эффективности лечения. при остеоартрозе нимесулид обладает сходной эффективностью с пироксикамом (200 мг/сут), напроксеном (500 мг/сут), диклофенаком (150 мг/сут), кетопрофеном (200 мг/сут) и этодолаком (600 мг/сут).
Аналогичные контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом, показали, что по силе противовоспалительной активности мелоксикам не уступает пироксикаму, напроксену и диклофенаку, но достоверно меньше вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ и почек.
Начиная с 1985 года, появились сообщения о 843 побочных эффектах нимесулида (у 600 пациентов), среди которых 223 у 158 пациентов были расценены, как серьезные. По характеру они были такими же, как и при лечении другими НПВС. Однако реальная частота побочных эффектов очень низкая. При анализе материалов нескольких широкомасштабных открытых клинических испытаний, в которые вошли 22939 пациентов с ОА, леченных нимесулидом в дозе 100-200 мг/сут. в течение 5-21 дня (в среднем 12 дней), общая частота побочных эффектов главным образом со стороны ЖКТ составила 8,2% (таблица 7). При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 498 больных (0,2%), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было. По данным другого многоцентрового открытого испытания, в которое вошли 12607 больных различными ревматическими и ортопедическими заболеваниями, на фоне лечения нимесулидом сначала 200 мг 2 раза в сутки в течение 4-х дней, а затем 100 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня), частота побочных эффектов была еще ниже и составила 6,8%. Материалы анализа 151 клинического испытания (4945 больных с различными воспалительными заболеваниями и 62 добровольца), частота побочных эффектов составила 7,1% и не отличалась от таковой в группе плацебо. Мета-анализ результатов сравнительного клинического испытания нимесулида (n=1274 пациента) и других противовоспалительных средств (n=1238 пациентов), включая парацетамол, диклофенак, напроксен, кетопрофен, этодолак и др. у больных, страдающих различными воспалительными заболеваниями, показал, что у леченных нимесулидом общая частота побочных реакций со стороны ЖКТ была значительно ниже (8,7%), чем другими НПВС – 16,8% (P=0,002).
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 крайне редко вызывают усиление бронхоспазма у больных, получающих антиастматические ЛС.
Показания и противопоказания для назначения селективных ингибиторов ЦОГ-2 те же, что и для традиционных НПВС.
Низкую частоту поражения ЖКТ на фоне лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 связывают не только с ЦОГ-2-селективностью препаратов, но и с их антигистаминным действием, приводящим к снижению продукции соляной кислоты в желудке (таблица 7; рисунок 3). Однако у пациентов старше 65 лет повышается риск развития перфорации, язв и кровотечений в верхних отделах ЖКТ.
Таблица 7