Ой этап, или этап биотрансформации лекарств

Лекарственные средства взаимодействуют и в процессе их метаболизма в организме. Чаще всего речь идет о преобразовании лекарства в печени.

Известно более 300 лекарственных средств, ускоряющих метаболизм фармакологических средств в печени путем усиления (индукции) активности микросомальных ферментов эндоплазматического ретикулума печени. Индукторами ферментов печени являются, например, снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные (бутадион, амидопирин) средства. Активными индукторами ферментных систем печени также считаются и хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран), пищевые добавки, алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС, например, фенобарбитал, бутадион, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция), (фенобарбитал, аминазин, мепротан, противогистаминные, оральные антидиабетические и противосудорожные препараты, половые гормоны). Ускорению метаболизма лекарств способствует и чай.

При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печёночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора – снизить. Классический пример такого взаимодействия – сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причина кровотечений при лечении антикоагулянтами – отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени.

К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (эритромицин, актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых Н2-рецепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также бета-адреноблокаторов, что приводит к выраженной брадикардии, артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма толбутамида дикумарином, антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные действия могут иметь тяжелое течение. Левомецитин угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина. Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии левомецитином и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантинооксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов.

Как известно, печень в отношении лекарств играет двоякую роль:

1. Превращение в активную форму.

В этом случае следует поступать:

· при сочетании такого лекарства с активаторами печеночных ферментов (снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные (бутадион, амидопирин) средства и др.) дозу лекарства, которое превращается в печени в активную форму, необходимо уменьшить.

· при сочетании такого лекарства с ингибиторами печеночных ферментов (наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др.) дозу лекарства, которое превращается в печени в активную форму, необходимо увеличить.

2. Дезактивация (обезвреживание) лекарства (по аналогии с любым другим химическим веществом).

В этом случае поступать следует наоборот:

· при сочетании такого лекарства с активаторами печеночных ферментов дозу лекарства, которое дезактивируется в печени, необходимо увеличить.

· при сочетании такого лекарства с ингибиторами печеночных ферментов дозу лекарства, которое дезактивируется в печени, необходимо уменьшить.

Следует сказать, что подавляющее большинство лекарств подвергается именно дезактивации, обезвреживанию в печени, поэтому в большинстве случаев при применении или употреблении веществ, влияющих на функцию печени, следует поступать так, как указано во 2-ом случае.

Довольно часто фармакологическое взаимодействие является препятствием для проведения комплексной терапии различных заболеваний. Напр., истинно фармакологически несовместимы с сульфаниламидными препаратами производные парааминобензойной кислоты (новокаин, дикаин, анестезин); при одновременном применении этих соединений противомикробные свойства сульфаниламидов почти полностью утрачиваются.

Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, тетурам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины.

Взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться через изменение печёночного кровотока. Известно, что лимитирующие факторы метаболизма ЛС с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) – величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые ЛС, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы ЛС и повышают их содержание в плазме крови.