Блокаторы рецепторов ангиотензина ii
В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты — сериновые протеазы, тканевой активатор плазминогена, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin I-generating enzyme), катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза. ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II.
Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT1-рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников. Только эпросартан блокирует AT1-рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT1-рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина.
Блокада AT1-рецепторов сопровождается активацией AT2-рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации). Кроме того, блокаторы AT1-рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А2, что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.
Блокаторы AT1-рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ; увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е2, простациклина и ионов калия (табл. 72). Кроме того, блокаторы AT1-рецепторов уменьшают продукцию фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-l. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра как антагонисты пресинаптических AT1-рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 — 70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60 — 75 % от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 нед. курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие (см. табл. 72).
Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:
эссенциальная артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензия и гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;
хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят ИАПФ);
диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).
Таблица 72.Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT1-рецепторов
| Фармакологические эффекты | ИАПФ | Блокаторы AT1-рецепторов |
| Снижение АД | + | + |
| Регресс гипертрофии левого желудочка | + | + |
| Нефропротективное действие | + | + |
| Ангиопротективное действие | + | + |
| Подавление активности АПФ | + | |
| Секреция ренина | ↑ | |
| Содержание в крови: | ||
| ангиотензина I | ↑ | ↑ |
| ангиотензина II | ↓ | ↑ |
| альдостерона | ↓ | ↓ |
| норадреналина | ↓ | ↓ |
| адреналина | ↓ | ↓ |
| брадикинина | ↑ | |
| простагландина Е2и простациклина | ↑ | |
| ионов калия | ↑ | |
| Частота побочных эффектов, % | ||
| В том числе: | ||
| кожные реакции | 4 — 5 | 2 — 3 |
| сухой кашель | 9 — 26 | |
| слабость | ||
| головокружение |
Примечание + — наличие эффекта; 0 — отсутствие эффекта, ↑ — повышение, ↓ — снижение
При этих заболеваниях препараты улучшают качество жизни больных и отдаленный прогноз, предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений, снижают летальность. При сердечной недостаточности у пациентов с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше ИАПФ вызывают артериальную гипотензию.
Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют перспективу применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным нормальным АД, а также мозгового инсульта и рестеноза после баллонной ангиопластики. Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 73.
Таблица 73.Блокаторы рецепторов ангиотензина II
| Препарат | Коммерческие названия | Биодоступ ность, % | Связь с белками крови, % | Активные метаболиты | Период полуэлими нации, ч | Печеночная элиминация, % | Почечная экскреция, % | Особенности действия |
| Бифениловые производные тетразола | ||||||||
| ЛОЗАРТАН | БРОЗААР КОЗААР | ЕХР-3174 | 1,3 — 2,5 (6 — 9) | Действует активный метаболит ЕХР-3174, необратимо блокирующий АТ1-рецепторы в 30 000 раз сильнее, чем АТ2-рецепторы; сильнее других препаратов блокирует рецепторы тромбоксана А2и подавляет агрегацию тромбоцитов, увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты | ||||
| ИРБЕСАРТАН | АПРОВЕЛЬ | 60 — 85 | 11 — 15 | Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2 40 000:1, фармакокинетика не нарушается при почечной недостаточности, циррозе печени и у пожилых больных | ||||
| КАНДЕСАРТАНА ЦИЛЕКСЕТИЛ | АТАКАНД | 34 — 56 | >99 | Кандесартан | 3,5 — 4 (9 — 13) | Подвергается гидролизу в слизистой оболочке кишечника с образованием кандесартана, блокирует АТ1-рецепторы в 80 раз сильнее лозартана, оказывает гипотензивное действие в течение 36 — 48 ч | ||
| Небифениловые производные тетразола | ||||||||
| ТЕЛМИСАРТАН | МИКАРДИС ПРАЙТОР | 40 — 50 | >98 | 16 — 24 | Блокатор АТ1-рецепторов с высокой селективностью | |||
| Небифениловые нететразолы | ||||||||
| ЭПРОСАРТАН | ТЕВЕТЕН | 5 — 9 | Конкурентный обратимый антагонист АТ1-рецепторов, в том числе на пресинаптической мембране адренергических синапсов, снижает выделение норадреналина | |||||
| Негетероциклические производные | ||||||||
| ВАЛСАРТАН | ДИОВАН | 23 — 25 | 94 — 97 | 5 — 9 | Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2=24 000:1. |
Примечание В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита
Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, новые препараты отличаются улучшенной и стабильной биодоступностью. Все препараты значительно связываются с альбуминами, a1-гликопротеинами, γ-глобулинами и липопротеинами крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9 — 24 ч). Липофильные вещества — телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения. Менее 20% дозы блокаторов рецепторов ангиотензина II подвергается метаболизму в печени, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде. Лозартан, ирбесартан и кандесартан окисляются цитохромом Р-450 с последующим глюкуронированием метаболитов. Остальные препараты в исходном виде присоединяют глюкуроновую кислоту. У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.
Первым и наиболее известным непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II является производное имидазола ЛОЗАРТАН(КОЗААР). Он блокирует АТ1-рецепторы в 3000 — 10 000 раз сильнее, чем АТ2-рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана А2тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты. Биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р-450 ЗА4 и 2С9 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит ЕХР-3174. Избирательное действие ЕХР-3174 на АТ1-рецепторы в 30000 раз превышает влияние на АТ2-рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем у лозартана. Лозартан является препаратом первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Выпускается комбинированный препарат ГИЗААР,содержащий лозартан и гидрохлортиазид.
Производное лозартана ИРБЕСАРТАН(АПРОВЕЛЬ) обладает сродством к АТ1-рецепторам 40 000 раз большим, чем к АТ2-рецепторам, связывается с АТ1-рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана. Ирбесартан окисляется изоферментом цитохрома Р-450 2С9 в недействующий метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.
Препарат негетероциклической структуры ВАЛСАРТАН(ДИОВАН) в 24 000 раз сильнее связывается с АТ1, чем с АТ2-рецепторами. Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо. Иногда в процессе лечения возникают головная боль, головокружение, общая слабость, анемия. Сухой кашель появляется только у 3 % больных. После прекращения терапии не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина И. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов. Противопоказания к назначению — индивидуальная гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей, нефрогенная анемия, второй и третий триместры беременности, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.