Патогенез болезни паркинсона

Патогенез болезни Паркинсона хорошо известен, но, тем не менее, не все его аспекты изучены достаточно полно. Общепризнано, что ключевым звеном развития болезни Паркинсона является недостаточность тормозного контроля вследствие структурно-функциональных нарушений большей части дофаминергических нейронов компактной зоны черной субстанции и вентрального мезенцефалона. Соответственно, основной принцип коррекции двигательных нарушений при паркинсонизме базируется на восполнении дефицита дофамина.

Еще в начале 20-го века был выявлен морфологический субстрат болезни Паркинсона, в котором главная роль отводилась дегенерации нейронов черной субстанции Зоммеринга, сопровождающейся редукцией числа пигментированных клеток. Одновременно стали обращать внимание на закономерное вовлечение в патологический процесс при паркинсонизме другой пигментированной структуры ствола мозга - голубого пятна (locus coeruleus), расположенного в покрышке оральных отделов варолиевого моста.

Наиболее типичными при всех этиологических формах синдрома паркинсонизма являются патологические изменения в нейронах черной субстанции, голубого ядра и некоторых других пигментированных и непигментированных структур, среди которых обычно упоминают гипоталамус, ретикулярную формацию, дорсальное ядро блуждающего нерва, безымянное вещество, ядра пограничного симпатического ствола, красное ядро, бледный шар, скорлупу, субталамическое ядро Льюиса, нижнюю оливу, кору головного мозга и некоторые другие. С наибольшим постоянством и наиболее грубо при паркинсонизме поражаются черная субстанция и голубое пятно. Наряду с поражением нейронов обнаружены изменения и в глиальных клетках, при этом снижено содержание РНК в цитоплазме. Учитывая поражение многих структур нервной системы, логично предположить дисбаланс нескольких нейромедиаторных структур. Тесная взаимосвязь метаболизма дофамина, норадреналина и адреналина является установленным фактом. Дофамин, как и другие катехоламины (норадреналин, адреналин), образуется в организме из аминокислоты фенилаланина в результате последовательных биохимических превращений: фенилаланин - тирозин - ДОФА - дофамин - норадреналин - адреналин. Каждый этап названных биохимических превращений осуществляется при участии специальных ферментов. Так, превращение тирозина в ДОФА происходит с помощью фермента тирозин-гидроксилазы; в свою очередь, ДОФА превращается в дофамин благодаря ДОФА-декарбоксилазе и т.д. В периферической нервной системе дофамин является предшественником норадреналина - основного медиатора в симпатической нервной системе.

На основании на данных, полученных при оценке локализации телец Леви, H. Braak (2002) выдвинул гипотезу о поэтапном развитии, нейродегенеративного процесса, который последовательно проходит 6 стадий, формируя восходящий тип поражения.

На 1 стадии происходит поражение дорсального моторного ядра блуждающего нерва и обонятельных луковиц. В клинической картине при этом наблюдается аносмия и дисфункция желудочно-кишечного тракта.

На 2 стадии поражаются ядра шва, гигантоклеточное ретикулярное ядро, а также голубое пятно. В клинике появляются аффективные расстройства и нарушения сенсорной системы, в частности, болевые проявления.

На 3 стадии вовлекаются компактная часть черной субстанции, миндалины, педункулопонтинное ядро, оральное ядро шва, холинергическое магноцеллюлярное ядро базальных отделов переднего мозга, туберомаммилярное ядро гипоталамуса. На этой стадии развиваются нарушения сна и усиливаются аффективные расстройства.

4 стадия характеризуется продолжением дегенерации и уменьшением количества нейронов черной субстанции, вовлечением в процесс височного мезокортекса и гиппокампа. В клинической картине появляются когнитивные нарушения, проявляющиеся снижением памяти и лобной дисфункцией.

На 5 стадии происходит дальнейшая дегенерация нейронов черной субстанции, поражение корковых зон (префронтальной, височной и теменной). При этом нарастают когнитивные нарушения и развиваются психические расстройства.

На 6 стадии нарастают изменения во всех описанных структурах, вовлекаются моторные и сенсорные корковые центры.

Предложенная H. Braak гипотеза не является общепризнанной, но она позволяет объяснить ранние симптомы паркинсонизма, такие как аносмия и аффективные расстройства, а также более позднее развитие когнитивных нарушений.

Хорошо известно, что в черной субстанции расположены тела нейронов, вырабатывающих тормозной нейромедиатор - дофамин. Аксоны этих нейронов составляют нигро-стриарный путь, заканчивающийся в неостриатуме в виде широкого сплетения терминальных микровезикул с высоким содержанием дофамина. Преобладающим эффектом стимуляции нигральных дофаминергических нейронов является торможение клеток хвостатого ядра. При электрической стимуляции черной субстанции около 50% нейронов подвергается торможению и лишь примерно 15% клеток возбуждается. Причем все вещества, блокирующие дофаминергическую передачу, вызывают исчезновение вышеуказанных тормозных эффектов электрической стимуляции. Эти факты, полученные в экспериментальных исследованиях разными авторами, подтверждают преимущественно тормозную функцию нигро-стриарных дофаминергических путей. Был сформулирован, таким образом, очень важный вывод, что поражение дофаминергических нейронов черной субстанции приводит к уменьшению или снятию тормозных влияний на хвостатое ядро, вызывая тем самым "эффект растормаживания" последнего.

Необходимо учитывать, что не только недостаток дофамина приводит к развитию паркинсонизма, но и другие механизмы патогенеза:

- невсприимчивость рецепторов к дофамину;

- повышенный обратный захват дофамина из синаптической щели;

- повышенная активность холинергической системы;

- разрушение дофамина ферментами МАО и КОМТ;

- стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптического полюса;

- нарушение антиоксидантной защиты клеток;

- нарушение процессов нейропротекции, нейропластичности и нейрогенеза;

- недостаточная работа стресс-лимитирующих систем.