Необратимые блокаторы холинэстеразы

Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС). В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН).Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. — на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.

Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.

ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляют активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстеразы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.

Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Н-холиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (лат. fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ГЛАЗ

Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам М-холиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.

Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан вследствие раздражающего действия.

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.

1. Центральные эффекты— улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС).

2. Мускариноподобные эффекты— снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез.

3. Никотиноподобные эффекты— тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Заболевания нервной системы

Антихолинэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера).

Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины (физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах, чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства также облегчают холинергическую передачу на периферии.

Применение антихолинэстеразных средств при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 24.

Миастения

Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Она встречается с частотой 1:18000 — 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи регистрируются в 5 — 7%.

В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы, уменьшается на 70 — 90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.

У 85 — 90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц. Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим сегментарным некрозом мышечных волокон.

При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс, беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную вентиляцию легких.

Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в мышцы 1 — 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 — 30 мин восстанавливаются мышечные функции.

Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.

Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов. Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического кризов.

Атония гладких мышц

Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.

Декураризация

Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.

Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии, стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца, выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОС

Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОС с целью самоубийства. 80 % случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОС.

Чаще всего ФОС попадают в организм через рот (небрежное хранение бытовых пестицидов, употребление овощей и фруктов, обработанных ядохимикатами), кожные покровы (пребывание на складах пестицидов, случайное загрязнение одежды), ингаляционно (неосторожное распыление пестицидов). ФОС как липофильные вещества хорошо растворяются в липидах клеточных мембран и жировых депо. Всасывание начинается уже в полости рта, продолжается в желудке, тонком и толстом отделах кишечника. Значительная часть молекул сорбируется на эндотелии сосудов, эритроцитах, депонируется в жировой ткани, участвует в энтерогепатической циркуляции. Повторное поступление депонированного вещества в кровь вызывает рецидив интоксикации. Карбофос и хлорофос преобразуются в активные метаболиты.

Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы. Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением М- и Н-холинорецепторов ЦНС и периферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается блокадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холинорецепторов. ФОС оказывают также неантихолинэстеразные и нехолинергические эффекты — сенсибилизируют М-холинорецепторы, повышают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют перекисное окисление липидов, освобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.

При отравлении ФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх, клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом скелетных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем — брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.

Ведущий синдром при интоксикации ФОС — дыхательные расстройства:

· ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;

· паралич дыхательного центра;

· судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);

· паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н-холинорецепторов;

· отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.

При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.

Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в крови.

Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции, экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может наступать в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.

Неотложная помощь при интоксикации ФОС:

· выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний, представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи, отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;

· удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната;

· инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотно-щелочного равновесия;

· ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ;

· уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.

Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов — защита перевозбужденных М-холинорецепторов атропином (физиологический неконкурентный антагонизм) и реактивация холинэстеразы средствами, имеющими оксимную группу (химические антагонисты — дипироксим, аллоксим, диэтиксим и изонитрозин).

Оксимная группа ( — С = N — О — ) несет более выраженный отрицательный заряд, чем эстеразный центр блокированного фермента, поэтому устанавливает с ФОС прочную связь. Каталитическая функция холинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы эффективны на начальной стадии отравления, так как при «старении» фосфорилированная холинэстераза становится резистентной. Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза нервно-мышечных синапсов.

ДИПИРОКСИМ— сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует только в периферических синапсах. ИЗОНИТРОЗИНимеет третичный азот, менее эффективен, но хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.

При первых признаках интоксикации (возбуждение, миоз, потливость, слюнотечение) вводят под кожу 2 — З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и 1 мл 15 % раствора дипироксима. Если симптомы отравления не исчезают, используют повторно атропин и дипироксим в тех же дозах. При более тяжелой интоксикации (сопорозное или коматозное состояния, судороги, бронхоспазм и бронхорея) вливают в вену З мл 0,1 % раствора атропина сульфата и вводят в вену или мышцы 1 мл 15% раствора дипироксима. Затем введение атропина повторяют по 1 — 3 мл каждые 5 — б мин до полного купирования бронхореи и расширения зрачков. Дипироксим назначают в мышцы с интервалом 1 — 2 ч. За сутки средняя доза атропина составляет 50 мг (высшая разовая доза — 1 мг, высшая суточная доза — 3 мг). Средняя доза дипироксима — 450 — 600 мг. Изонитрозин вводят в мышцы или вену по Змл 40% раствора каждые 30 — 40 мин, суточная доза — 3 — 4 г. В последующие 2 — 3 дня проводят поддерживающую атропинизацию. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости дополнительно необходима ингаляция М-холиноблокаторов — ипратропия бромида (атровент), тровентола или тиотропия бромида (спирива).

Транквилизатор сибазон (уменьшает выделение ацетилхолина) и магния сульфат применяют для купирования психотических реакций и судорог. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) тормозят зависимое от ионов кальция освобождение ацетилхолина, оказывают антиоксидантное, нейропротективное и кардиопротективное действие, улучшают микроциркуляцию.

При длительном контакте с ФОС возможно хроническое отравление — полиневрит, вялый паралич конечностей, сменяемый спастическим параличом. Причиной неврологических расстройств являются набухание, распад и вторичная демиелинизация нервных стволов, дегенерация проводящих путей спинного мозга. Особенно опасны триарилфосфаты и фторсодержащие ал кил фосфаты. В годы «сухого закона» тысячи американцев погибли от параличей, став жертвами подпольных алкогольных напитков на основе малайского имбиря, загрязненного трифторкрезилфосфатом.

Лекция 16

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и внутренних органов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физико-химическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет холиномиметиков. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия. Наиболее активные препараты блокируют 50 % М-холинорецепторов в концентрации 0,000000001 г/мл.

М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, вызывают дисбаланс медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.