Прямые ингибиторы тромбина (ПИТ)
Выделяют 2 подгруппы ПИТ:
1) бивалентные (ингибирующие 2 центра тромбина): натуральный и рекомбинатный гирудины, бивалирудин;
2) низкомолекулярные, тормозящие только активный его центр: дабигатран, аргатробан, эфегатран, иногатран, мелагатран, ксимелагатран.
Гирудин (Лепирудин) представляет собой белок с молекулярной массой 7 кДа, который впервые был обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без участия антитромбина III. Он предотвращает все эффекты тромбина - не только превращение фибриногена в фибрин, но и активацию факторов свертывания крови V, VIII, XIII. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от гепарина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению. Период полувыведения: 1-2 ч. Основной путь выведения: почки. Показаниемявляется гепариновая тромбоцитопения, в том числе с тромботическими осложнениями. Использование гирудина одобрено для пациентов с тромбоцитопенической пурпурой, индуцируемой введением гепарина, но не один из гирудинов не получил разрешения для использования при ОКС. Три исследования, призванные оценить эффективность и безопасность гирудина при тромболизисе у больных ИМ были досрочно прекращены из-за большого количества внутричерепных кровоизлияний.
Режим дозирования: начальная доза: 0,4 мг/кг в/в струйно за 15-20 с. Поддерживающая доза: 0,15 мг/кг/ч. При ХПН начальную и поддерживающую дозу уменьшают. При клиренсе креатинина <10 мл/мин поддерживающую инфузию не проводят. Побочные действия: rровотечения; нарушения функции печени; сыпь; кашель, бронхоспазм, одышка; анафилактический шок. Лечение проводится под контролем АЧТВ (оптимальная величина при лечении - в 1,5-2 раза выше исходной). При клиренсе креатинина <60 мл/мин или уровне креатинина сыворотки >1,5 мг% (132 мкмоль/л) дозу уменьшают, при клиренсе креатинина <10 мл/мин лучше не использовать. При повторном введении следует соблюдать особую осторожность или использовать другой препарат. Данных об эффективности п/к введения при ТГВ недостаточно. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.
Бивалирудин (Гирулонг, Ангиомакс) - специфический ингибитор тромбина прямого действия, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином. Связывание бивалирудина с тромбином, а, следовательно, и угнетение его активности обратимое, поскольку тромбин медленно расщепляет бивалирудин по Арг3-Про4-связи, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина. Поэтому вначале бивалирудин действует как полный неконкурентный ингибитор тромбина, однако со временем становится конкурентным ингибитором, способным вначале ингибировать взаимодействие молекул тромбина с другими субстанциями сгустка и при необходимости - процесс коагуляции. Показания:антикоагулянтная терапия при проведении ЧТКА и стентирования.
Режим дозирования: рекомендуемая доза бивалирудина для взрослых, в том числе для пациентов пожилого возраста, — 0,75 мг/кг массы тела, которую вводят в/в болюсно, с дальнейшим немедленным проведением в/в инфузии со скоростью 1,75 мг/кг/ч на протяжении всего периода проведения реваскуляризационной процедуры. В случае клинической необходимости проведение инфузии может быть продлено еще на протяжении 4 ч после завершения процедуры ЧТКА. Бивалирудин противопоказан пациентам с кровотечением или с повышенным риском развития кровотечения из-за нарушений гемостаза и/или необратимых нарушений процесса свертывания крови; с повышенной чувствительностью к бивалирудину или другим компонентам препарата; с тяжелой неконтролируемой АГ и подострым инфекционным эндокардитом; с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин), в том числе находящимся на диализе. Биодоступность бивалирудина при в/в введении полная. Если отмечают кровотечение или есть подозрение на его возникновение, применение препарата необходимо прекратить. Специфического антидота бивалирудина нет, однако его эффект быстро проходит самостоятельно (период полувыведения составляет 35-40 мин). Адекватных данных о применении бивалирудина у беременных нет. Препарат можно вводить через 30 мин после прекращения в/в введения НФГ или через 8 ч после п/к введения НМГ. Не выявлено фармакодинамического взаимодействия бивалирудина с такими ингибиторами агрегации тромбоцитов, как ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан.
Дабигатран (Прадакса) - прямой селективный ингибитор тромбина. Показанием к назначению служит профилактика ТГВ после протезирования тазобедренного или коленного сустава.
Дозы и применение. П/о 220 мг 1 р/сут; при умеренной почечной недостаточности, у больных >75 лет: 150 мг 1 р/сут.
С той же целью применяется Ксимелагатран (Эксанта) - мощный, конкурентный, обратимый прямой ингибитор тромбина. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Является предшественником мелагатрана и после приема внутрь подвергается метаболизму с образованием активного мелагатрана. Принимается внутрь по 24 мг 2 раза в сутки (на следующий день после операции). Курс лечения - 8-11 дней. Мелагатран (Эксанта-МН) - форма для п/к введения первой дозы 3 мг/0,3 мл, которое должно быть произведено не ранее 4 ч и не позднее 8 ч с момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Дозу вводят 2 раза в день в течение 1-2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки ксимелогатрана п/о.