Депонирование лекарственных средств
Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме депо с белками крови. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с кислыми a1-гликопротеинами и липопротеинами (табл. 5). Адсорбция на белках обратима и происходит по принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Как известно, катионы аминов образуют с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, которые дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями. При взаимодействии лекарственных средств с ароматическими группами белков гидрофобные связи дополняются комплексонообразованием с переносом заряда. Реакция с белками крови превращает водорастворимые лекарственные средства в липофильные.
Таблица 5. Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие лекарственные средства
| Белки, форменные элементы | Лекарственные средства |
| Альбумины | Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды |
| Липопротеины | Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины |
| Кислые 1-гликопротеины | Лидокаин, празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин, дизопирамид, верапамил, дипиридамол |
| γ-Глобулин | Тубокурарин, морфин, кодеин |
| Эритроциты | Местные анестетики, пентазоцин, аминазин, имипрамин, викасол, нитрофураны |
Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Период полуэлиминации комплекса лекарственного средства с белками крови составляет всего 20 мс.
Более чем на 90 % с белками связываются β-адреноблокатор анаприлин, противоэпилептический препарат дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, нейролептики аминазин и галоперидол, транквилизаторы хлозепид и сибазон, трициклические антидепрессанты, сердечный гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, ионов железа.
При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется. Повышение количества a1-гликопротеинов у пациентов с инфарктом миокарда и острыми воспалительными заболеваниями снижает эффективность фармакотерапии анаприлином, лидокаином, хинидином. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипотрофия детей, голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопровождается ростом доли свободной фракции и усилением фармакологического эффекта.
Лекарственные средства с выраженным аффинитетом к тканевым белкам имеют концентрацию в крови ниже, чем в органах. Известно, что нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, диклофенак), интенсивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 ч после приема накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4 — 10 раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в максимальной степени с белками асцитической жидкости.
Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.
Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными метаболитами организма. Так, лекарства кислого характера, вытесняя билирубин, создают опасность энцефалопатии у новорожденных детей. Фармакологическая несовместимость, возникающая в результате взаимодействия лекарственных средств с белками крови, рассмотрена в лекции 54.
При высокой концентрации лекарственных средств наступает насыщение мест связывания на белках крови. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.
Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, викасол, нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин).
Связывание лекарственных средств с белками крови зависит от многих факторов. В детском возрасте этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых (для лидокаина, анаприлина, дифенина, сибазона, теофиллина, ампициллина), так как у детей уменьшен синтез альбуминов и кислых a1-гликопротеинов в печени, белки имеют качественно другую последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубин, жирные кислоты, стероиды).
В крови пожилых людей возрастает количество a1-гликопротеинов, на 10 — 20% снижается содержание альбуминов. В связи с этим уменьшается доля свободной фракции противоаритмических средств лидокаина и дизопирамида, вдвое повышается концентрация свободного напроксена.
Имеются сообщения о зависимости от пола в связывании с белками антидепрессанта имипрамина, транквилизатора сибазона, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарственных средств с белками модифицируют эстрогены. В 3-м триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100мл, что ослабляет связывание лекарств на 20%. Однако их пиковые концентрации снижаются вследствие увеличения общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л). Под генетическим контролем находятся расположение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах a1-гликопротеина.
Липидорастворимые лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например, наркозный препарат тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20 — 25 мин его основное количество оказывается в скелетных мышцах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал медленно вновь поступает в кровь и головной мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость.
Лекция 3
ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Элиминация (лат. elimino, eliminatum — выносить за порог, удалять) — это удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем подвергаются элиминации.
Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата за единицу времени.
Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:
· константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);
· период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);
· клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин/кг).
Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин, желчный — 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния ферментных систем печени и интенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина — основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихотических средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детоксикации.
При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего препарата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концентрация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты проявляются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем больше разница между максимальной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3 — 5 периодов полуэлиминации.