Ый этап, или этап всасывания лекарственного средства

Взаимодействие при всасывании в ЖКТ может происходить в любом его отделе, но чаще в желудке или тонкой кишке. Основное значение для клинического эффекта имеет изменение скорости и полноты всасывания.

К ЛС, наиболее часто взаимодействующим с другими лекарствами в желудке, относят антациды, повышающие рН желудочного содержимого и увеличивающие диссоциацию кислот (антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, салицилатов и других НПВС), а также снижающие их растворимость в жирах и замедляющие всасывание. Этот эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие барбитуратов при назначении их в обычных терапевтических дозах. Кроме того, антацидные средства могут усилить моторику желудка, образовать комплексы, поэтому их влияние на всасывание многих ЛС практически непрогнозируемо.

ЛС, замедляющие опорожнение желудка и моторику кишечника (холиноблокаторы, опиоиды), увеличивают скорость всасывания других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ (например, противоаритмических препаратов). В свою очередь усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС, например, слабительные средства снижают всасываемость большинства препаратов.

Отмечено также индивидуальное влияние некоторых ЛС на абсорбцию других лекарств. Так, фенобарбитал значительно снижает всасывание гризеофульвина, дикумарина, гормональные контрацептивы увеличивают в плазме крови содержание витамина С и нарушают всасывание фолиевой кислоты, ПАСК снижает всасывание рифампицина, метотрексата. Абсорбция последнего особенно снижается, если ПАСК назначают совместно с антибиотиками широкого спектра действия, поскольку они изменяют состав кишечной микрофлоры и метатрексат быстрее разлагается в кишечнике. Некоторые ЛС (фенформин, мефенамовая кислота, аминогликозиды), токсически воздействуя на слизистую оболочку ЖКТ, могут нарушать всасывание других ЛС, а также некоторых ингредиентов пищи.

Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (например, при острой или хронической сердечной недостаточности) также может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других лекарств.

Кроме того, некоторые компоненты пищи тоже могут влиять на всасывание лекарств. Так, установлено, что содержащийся в молоке кальций образует комплекс с тетрациклинами и эргокальциферолом, резко уменьшая их лечебные свойства. Активность антикоагулянтной терапии (неодикумарин, фенилин, варфарин) зависит от наличия в пище витамина К (капуста, шпинат и др.), ибо между данными веществами существует антагонистическое взаимодействие. Противомикробные свойства сульфаниламидов значительно ослабляются при применении их во время еды. Уровень в крови гризеофульвина зависит от количества липидов в пище. Известно, что этиловый спирт изменяет резорбцию, метаболизм или фармакологическую активность антигипертензивных, антиангинальных средств, антикоагулянтов, снотворных, производных фенотиазина, противогистаминных, антибактериальных препаратов. При одновременном применении лекарств, нарушающих абсорбцию или ускоряющих прохождение гликозидов через кишечник (неомицина, антацидных средств, холестирамина), биодоступность и эффективность сердечных гликозидов снижаются.

Ый этап, или этап взаимодействия лекарственных средств в крови (этап связывания с белками, распределение лекарств в органах

И тканях)

Взаимодействие ЛС при распределении.

ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов. Например, у больных с хронической сердечной недостаточностью при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков и ряда других лекарств.

ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют улучшению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции.

При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить b-адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева. Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать повышению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных действий. Например, введение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом.

Взаимодействие ЛС на уровне связывания с белком.

При поступлении в плазму крови большинство лекарственных средств обратимо связываются с альбуминами плазмы крови, выполняя роль своеобразного депо (резервуара) с большими колебаниями в зависимости от концентрации лекарственного средства (недействующая, неэффективная и токсическая). Прочность комплекса (белок-лекарство) и его кинетические свойства существенно влияют на возможность взаимодействия лекарств в процессе их транспорта к тканям. Слабые основания быстрее и прочнее связываются с белками, хотя степень их сродства невелика, поэтому процент связанного лекарства в плазме и тканях относительно постоянен. Лекарства, имеющие рН меньше 7.0, т.е. слабые кислоты, легко замещаются в белковой связи другими препаратами, приводя к возрастанию их концентрации на рецепторах. Клофибрат и толбутамид уменьшают связь сердечных гликозидов с белками крови. Так как связь веществ с белком является обратимым процессом и подчиняется закону действующих масс, возможно вытеснение одного соединения другим (НПВС и сульфаниламидные препараты способны замещать варфарин в его комплексе с белком и значительно повышать антикоагулянтное действие последнего). При использовании двух или более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Результатом этого взаимодействия может быть повышение концентрации свободного ЛС в плазме крови и тканях, что приводит к усилению фармакологического эффекта и, возможно, развитию токсического действия.

Вышесказанное имеет практическое значение только для тех ЛС, которые более чем на 85% связываются с белками. Так, снижение содержания связанного с белком дигитоксина с 98 до 96%, например, при сочетании с клофибратом, приводит к увеличению свободной фракции дигитоксина в крови в 2 раза и может сопровождаться развитием побочных действий. Связывание дигоксина с белком плазмы крови не превышает 50%, поэтому увеличение его свободной концентрации на 10-15% не имеет практического значения. Салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действии и увеличивают частоту внутренних кровотечений.

В некоторых случаях взаимодействие ЛС на уровне связи с белками имеет сложный опосредованный характер. Например, гепарин повышает активность липопротеинлипазы, активирующей образование из триглицеридов (ТГ) свободных жирных кислот. Последние в свою очередь вытесняют из связи с белком лидокаин, пропранолол, хинидин, фенитоин, верапамил, дигитоксин, что повышает их концентрацию в крови и силу действия.