Секвестранты желчных кислот
Секвестранты желчных кислот, первоначально предложенные для устранения кожного зуда при обструктивных заболеваниях печени, представляют собой гидрохлориды анионообменных смол:
· КОЛЕСТИРАМИН(КОЛЕСТРОЛ)
· КОЛЕСТИПОЛ(КОЛЕСТИД)
Колестирамин — основание, сополимер стирола и дивинилбензола, содержит четвертичные аммонийные группы. Колестипол — сополимер диэтилентриамина и 1-хлоро-2,3-эпоксипропана с вторичными и третичными аммонийными группами. Оба препарата не растворимы в воде, но чрезвычайно гигроскопичны.
Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, заменяя свои анионы хлора на анионы желчных кислот. В результате прерывается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (как известно, 97 % их количества участвует в энтерогепатической циркуляции).
Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метаболическими изменениями в печени:
· увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;
· на фоне сниженного содержания холестерина возрастает количество рецепторов апо В/Е;
· происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоА с усилением синтеза холестерина;
· повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в составе ЛПОНП.
Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание холестерина ЛПНП на 10 — 35 % с максимальным эффектом через две недели терапии, увеличивают количество холестерина ЛПВП на 5 %. На фоне лечения концентрация триглицеридов вначале умеренно возрастает, но спустя несколько недель возвращается к норме.
Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе, устраняют диарею, вызываемую избытком желчных кислот при лучевой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни Крона.
Препараты как смолы не всасываются в кровь из кишечника и не оказывают резорбтивного действия.
Секвестранты желчных кислот назначают при семейной гиперхолестеринемии и для ликвидации кожного зуда у больных с частичной обструкцией желчевыводящего протока. Препараты в форме порошка (колестирамин) и гранул (колестипол) принимают внутрь либо после разведения в воде или соке, либо вместе с сочными фруктами.
Секвестранты желчных кислот не эффективны при очень высоком уровне холестерина в крови, семейной гомозиготной дисбеталипопротеинемии, когда у больных не функционируют рецепторы ЛПНП, а также при полной обструкции желчевыводящего протока.
Побочное действие секвестрантов желчных кислот — запоры, пептическая язва, метеоризм, изжога, рвота, икота, стеаторея (повышенное содержание нейтрального жира в кале), рост активности печеночных аминотрансфераз в крови, образование камней в желчевыводящих путях, холецистит, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение, увеит.
Секвестранты желчных кислот адсорбируют в просвете кишечника многие лекарственные средства, принятые внутрь (другие препараты назначают за 1 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов); нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов A, D, Е и К. Секвестранты желчных кислот противопоказаны при высокой гипертриглицеридемии и индивидуальной непереносимости.
Клинические испытания проходят новые секвестранты желчных кислот — колестимид и колесевилам. Они обладают более выраженным гиполипидемическим эффектом и лучше переносятся, чем колестирамин и колестипол.
ЭЗЕТИМИБ (ЭЗЕТРОЛ), подавляя всасывание в кишечнике холестерина и аналогичных фитостеролов, снижает уровень холестерина в ЛПНП, повышает его присутствие в ЛПВП, компенсаторно активирует редуктазу ГМГ-КоА. В отличие от секвестрантов желчных кислот эзетимиб не повышает содержание триглицеридов в крови, не нарушает энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, всасывание жирорастворимых витаминов и лекарственных средств. При комбинированном применении эзетимиба со статинамиусиливается как гипохолестеринемический,так и противовоспалительный эффект последних. Эзетимиб хорошо переносится больными.
КИСЛОТА НИКОТИНОВАЯ
КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ (НИАЦИН) применяют как гиполипидемическое средство с 1955 г. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту — водорастворимый витамин В3или РР, участвующий в синтезе никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта.
Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:
· ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП;
· увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопротеидлипазы;
· снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники — ЛПОНП;
· повышает уровень ЛПВП, задерживая печеночную элиминацию аполипопротеина А-Iпо рецепторному пути.
Кислота никотиновая в дозах 3 — 6 г/день уменьшает количество холестерина ЛПНП на 15 — 25% через 3 — 5 нед. терапии, снижает уровень триглицеридов ЛПОНП на 20 — 80% спустя 1 — 4 дня, повышает содержание холестерина ЛПВП на 10 — 20%, предотвращает появление липопротеина (а).
Кислота никотиновая хорошо всасывается из кишечника, 20 % ее дозы связано с белками крови. Выводится в неизмененном виде почками с периодом полуэлиминации 45 мин. Кумуляция кислоты никотиновой возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста.
Кислоту никотиновую назначают при изолированной гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных формах с пролонгированным действием. Это НИКОБИД ТЕМПУЛЕС (микрокапсулированные таблетки с быстрым и медленным высвобождением), СЛО-НИАЦИН (соединение кислоты никотиновой с полигелем), ЭНДУРАЦИН (матрицы из тропического воска, содержащие кислоту никотиновую)
Только 54 % больных переносят кислоту никотиновую в дозе больше 4,5 г/день, так как она вызывает побочные реакции — преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие освобождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70 — 80 % пациентов), головную боль, аритмию (в том числе фибрилляцию предсердий), затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные проблемы, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является поражение печени (рост активности аминотрансфераз, желтуха, печеночная недостаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия. Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический коллапс.
Кислота никотиновая противопоказана при кровотечении в анамнезе, тяжелой артериальной гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком.
ФИБРАТЫ
Первый препарат группы производных фиброевой (n-хлорфеноксиизомасляной) кислоты — клофибрат. В 1967 г. он был рекомендован в США в качестве гиполипидемического средства. В настоящее время клофибрат из медицинской практики исключен, так как он повышает частоту образования холестериновых желчных камней, вызывает тяжелую миопатию и при длительном приеме увеличивает летальность от несердечных заболеваний, в частности от онкологической патологии.
В современной кардиологии используют:
· БЕЗАФИБРАТ(БЕЗАЛИП, БЕЗАМИДИН)
· ГЕМФИБРОЗИЛ(ГЕВИЛОН)
· ФЕНОФИБРАТ(ГРОФИБРАТ, ЛИПАНТИЛ, НОФИБАЛ)
· ЦИПРОФИБРАТ(ЛИПАНОР)
Фибраты повышают в печени экспрессию ядерных рецепторов PPARa(рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Эти рецепторы модулируют транскрипцию генов, отвечающих за многие звенья метаболизма триглицеридов. В результате такого воздействия фибраты:
· активируют липопротеидлипазу, подавляя синтез в печени ингибитора данного фермента — аполипопротеина С-III, ускоряют гидролиз триглицеридов ЛПОНП и превращение последних в липопротеины промежуточной плотности;
· тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и их синтез, как индукторы ацилКоА-синтетазы стимулируют окисление жирных кислот в митохондриях и пероксисомах;
· повышают поступление холестерина и триглицеридов в ЛПВП (появляются ЛПВП, обогащенные триглицеридами), улучшают синтез аполипопротеинов А-Iи A-IIдля ЛПВП.
Фибраты через 2 — 4 нед. курсового приема снижают содержание триглицеридов ЛПОНП на 30 — 50%, увеличивают количество холестерина ЛПВП на 5 — 10%. Они неоднозначно изменяют содержание холестерина ЛПНП, что обусловлено вариабельной судьбой липопротеинов промежуточной плотности при различных формах гиперлипидемий — возможны как ускоренная деградация липопротеинов промежуточной плотности в печени, так и интенсивное их превращение в ЛПНП. Под влиянием фибратов уменьшается доля мелких плотных ЛПНП в пользу более крупных и плавучих ЛПНП, обладающих меньшей атерогенностью и значительным аффинитетом к клеточным рецепторам.
Фибраты оказывают противовоспалительное действие (снижают в крови содержание С-реактивного белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-a, интерферона γ), препятствуют перекисному окислению ЛПНП и их захвату макрофагами, улучшают функции эндотелия. Гемфиброзил активирует фибринолиз, обладает антиагрегантными свойствами, тормозит синтез фактора VII свертывания крови (проконвертин, аутопротромбин I). Безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат снижают количество фибриногена в крови. Гемфиброзил и безафибрат нормализуют концентрацию глюкозы у больных сахарным диабетом, безафибрат устраняет инсулинорезистентность как активатор Δ5-десатуразы, фенофибрат уменьшает уровень мочевой кислоты в крови.
Фибраты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (> 90%), создают максимальную концентрацию в крови через 2 — 4 ч, в значительной степени связываются с альбуминами. Глюкурониды фибратов выводятся с мочой (60 — 90%). Период полуэлиминации гемфиброзила — 1,5 ч, безафибрата — 2 — 4 ч, фенофибрата — 20 ч, ципрофибрата — 80 ч. Эти препараты кумулируют при заболеваниях печени, почек и у пожилых людей.
Фибраты назначают внутрь в утренние часы для лечения гипертриглицеридемии и комбинированной гиперлипидемии у пациентов с низким уровнем холестерина ЛПВП и нормальным или умеренно повышенным уровнем холестерина ЛПНП. Такой липидный профиль характерен для больных сахарным диабетом типа 2, лиц с инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением и другими проявлениями метаболического синдрома.
Побочные эффекты фибратов возникают у 5 — 10% пациентов. Нарушаются функции печени, появляются диспепсические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения скелетных мышц возрастает при комбинированном применении со статинами), головная боль, головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, выпадение волос, импотенция. В экспериментах на крысах гемфиброзил повышал частоту развития доброкачественных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют эффекты антикоагулянтов непрямого действия, вытесняя их из связи с белками крови и замедляя окисление при участии цитохрома Р-450.
Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, указаниях в анамнезе на калькулезный холецистит, алкоголизме, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком. Их не назначают детям.
Раздел VI
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ
Лекция 49
АНТИАГРЕГАНТЫ
Для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний используют лекарственные средства, способные предотвращать тромбообразование в сосудистом русле или растворять уже образовавшиеся тромбы.
Физиологический гемостаз состоит из четырех последовательных процессов:
1) локальный спазм сосудов ограничивает первоначальную кровопотерю и ведет к накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в месте повреждения сосудистой стенки;
2) адгезия и агрегация тромбоцитов способствуют образованию тромбоцитарного тромба;
3) активация свертывающей системы крови сопровождается формированием фибринного тромба;
4) механизмы фибринолиза восстанавливают кровоток, удаляя из просвета сосудов тромботические массы.
На мембране тромбоцитов находятся гликопротеины (GP), выполняющие функцию рецепторов. Некоторые из них представляют собой молекулы адгезии (интегрины), типичные для большинства клеток организма. Тромбоцитарные рецепторы взаимодействуют с компонентами субэндотелиальной соединительной ткани — коллагеном, фибронектином, ламинином, а также фактором Виллебранда (табл. 80). Фактор Виллебранда синтезируется в эндотелии и затем поступает в кровь и субэндотелиальное пространство. В крови он циркулирует в комплексе с фактором VIII свертывающей системы (антигемофильный глобулин).
В наибольшей степени изучены рецепторы семейства интегринов — гликопротеины IIb/IIIa. На мембране одного тромбоцита находится 50 000 таких рецепторов. Механизм их функционирования заключается в узнавании двух аминокислотных последовательностей — аргинин-глицин-аспарагин и лизин-глицин-аланин-глицин-аспарагин-валин. Первая последовательность обнаружена в витронектине, фибронектине, факторе Виллебранда, a-цепи фибриногена, вторая — в γ-цепи фибриногена. Известен наследственный дефект рецепторов IIb/IIIа — тромбастения Гланцмана.
Таблица 80.Гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов
| Рецепторы | Лиганды | Функция тромбоцитов |
| GP Iа/IIIа | Коллаген | Адгезия |
| GP Iс/IIa | Фибронектин Ламинин | Адгезия |
| GP Ib/IX | Фактор Виллебранда | Адгезия |
| GPav/llla | Витронектин Фибронектин Фактор Виллебранда Фибриноген Тромбоспондин | Адгезия |
| GP IIb/llla | Витронектин Фибронектин Фактор Виллебранда Фибриноген Тромбоспондин | Агрегация |
Повреждение эндотелиального покрова происходит в месте ранения сосудов или появления атеросклеротических бляшек. Компоненты субэндотелиального матрикса контактируют с рецепторами тромбоцитов. Это сопровождается адгезией — прилипанием тромбоцитов к субэндотелию. В венах, где скорость кровотока низкая, для адгезии достаточно активации тромбоцитарных рецепторов к коллагену, фибронектину и ламинину. В артериях адгезию усиливает фактор Виллебранда. Он имеет два активных центра — один для связывания с коллагеном и гликозаминогликанами субэндотелия, другой для взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.
Тромбоциты подвергаются активации и агрегации. При активации они приобретают сферическую форму с псевдоподиями, синтезируют тромбоксан А2и фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), выделяют из внутриклеточных гранул ионы кальция, АДФ, серотонин, β-тромбоглобулин и гепариннейтрализующий фактор. На мембране тромбоцитов возрастают содержание фосфолипидов и экспрессия рецепторов GP IIb/IIIа. Активаторами тромбоцитов являются как внешние факторы — коллаген, тромбин, адреналин (через a2-адренорецепторы), так и внутренние факторы — тромбоксан А2, ФАТ, АДФ и серотонин. В активации тромбоцитов участвует также АДФ, выделяющийся в месте повреждения из гемолизированных эритроцитов.
Активаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на тромбоцитах. Эти рецепторы посредством G-белков повышают каталитическую функцию фосфолипазы С. Последняя расщепляет дифосфат фосфатидилинозитола с образованием вторичных мессенджеров — инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат освобождает Са2+ из быстро обмениваемого пула тромбоцитарной мембраны и медленно обмениваемого пула эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, поддерживает функцию рецепторов.
Ионы кальция активируют фосфолипазу А2, участвуют в освобождении дополнительных порций внутритромбоцитарных индукторов, что сопровождается второй волной агрегации.
Фосфолипиды мембраны тромбоцитов под влиянием фосфолипазы А2отщепляют арахидоновую кислоту. Затем арахидоновая кислота превращается циклоксигеназой-1 (ЦОГ-1) в циклические эндопероксиды (простагландины G2и Н2). На последнем этапе циклические эндопероксиды при участии тромбоксансинтетазы трансформируются в тромбоксан А2— сильный индуктор агрегации, сосудо- и бронхосуживающий фактор.
В эндотелии циклические эндопероксиды переходят в простациклин (простагландин I2) — антагонист тромбоксана А2, ингибитор адгезии и агрегации тромбоцитов, расширяющий сосуды и бронхи.
Активированные тромбоциты объединяются в агрегат нитями фибриногена. Этот фактор свертывания взаимодействует с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIа соседних клеток. В неактивированных, циркулирующих тромбоцитах данные рецепторы маскированы. АДФ способствует сближению гликопротеинов IIb и IIIа.
Таким образом, тромбоцитарный тромб представляет собой группу активированных тромбоцитов, соединенных друг с другом молекулами фибриногена и прикрепленных фактором Виллебранда к субэндотелиальному матриксу в месте повреждения сосудистой стенки.
Тромбоцитарный тромб способен останавливать кровотечение в капиллярах и мелких венах, однако его прочность недостаточна, чтобы противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Здесь тромбоцитарный тромб нуждается в быстром укреплении фибрином, который образуется в процессе ферментативного свертывания крови.
Тромбоциты выделяют биологически активные вещества, участвующие в свертывании крови, реакциях воспаления, иммунитета, регуляторы сердечно-сосудистой системы. Из a-гранул активированных тромбоцитов выделяется тромбоцитарный фактор роста. Он вызывает миграцию гладкомышечных клеток через поры внутренней эластической мембраны в интиму. Пролиферирующие гладкомышечные клетки образуют материал для соединительной ткани — фибриллы коллагена, эластические волокна и гликозаминогликаны. Это становится началом формирования атеросклеротической бляшки.
Антиагреганты тормозят адгезию, агрегацию тромбоцитов, формирование тромбоцитарного тромба, а также секрецию тромбоцитами биологически активных веществ.
Эндогенными антиагрегантами являются гепарин, простациклин, простагландины D2, F2aи Е2. Простациклин, повышая активность аденилатциклазы тромбоцитов, стимулирует синтез цАМФ. В свою очередь цАМФ ингибирует фосфолипазы А2и С, протеинкиназу С, нарушает освобождение ионов кальция и увеличивает его депонирование, снижает функцию сократительного аппарата тромбоцитов; цГМФ тормозит активность фосфолипазы С.
Антиагреганты классифицируют на следующие группы:
· блокаторы рецепторов на тромбоцитах;
· ингибиторы синтеза тромбоксана A2;
· средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах.