Основные проявления наследственных паренхиматозных желтух

Синдром Жильбера	Синдром Криглера - Найяра	Синдром Дабина- Джонсона	Синдром Ротора
Высокий уровень неконъюгированного билирубина в крови	Подъём значений неконъюгированного билирубина в крови (особенно при типе I)	Повышение коли-чества конъюгиро-ванного билируби-на в крови	Рост содержания конъюгированно-го (моноглюку-ронида) билиру-бина в крови
Снижение величин стеркобилиногена в крови, моче, кале у отдельных пациен-тов	Уменьшение уровня стеркобилиногена в крови, моче, кале	Возрастание общей массы неконъюгированного билирубина в крови	Увеличение цифр общих копропор-фиринов в моче
Увеличение содер-жания моноглюку-ронида билирубина в жёлчи	Значительный рост количества моноглюкуронидов билирубина в жёлчи. Билирубиновая энцефалопатия (при типе I)	Желудочно-кишечные расстройства	Возможны желудочно-кишечные расстройства

Два клинически сходных редких гепатоза (синдром Ротора, morbus Rotor и синдром Дабина-Джонсона, morbusDubin-Johnson) развиваются из-за дефекта в системе канальцевого транспорта мембран гепатоцитов, что провоцирует нарушение выхода билирубина из клеток печени в жёлчь (схема 12). Наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Начальные симптомы этих заболеваний возникают после пубертатного периода. В первую очередь, обнаруживается желтушность кожных покровов, носящая постоянный характер, сопровождающаяся зудом. Больные жалуются на общую слабость, пониженный аппетит, тошноту, боли в животе, возможна диарея. При обследовании часто регистрируется небольшая гепатомегалия. Периодически наблюдаются потемнение мочи (билирубинурия) и обесцвечивание кала.

В сыворотке крови выявляется невысокая гипербилирубинемия, в основном за счёт конъюгированной формы, величина которой может составлять больше 50% от общего уровня (табл. 9).

Считают, что эти аномалии не влияют на продолжительность жизни, отсюда необходимость в специфической терапии отсутствует.

Наследственные дефекты протеинов крови

Белки плазмы крови после мутаций

Среди протеинов плазмы крови выделяют альбумины, глобулины и фибриноген. Первые представляют гомогенную фракцию, выполняющую в основном транспортную функцию (перенос ВЖК, билирубина), а также служащую буферной системой и поддерживающей онкотическое давление. У отдельных детей, родившихся в близкородственном браке, иногда обнаруживается анальбуминемия. Симптоматика отсутствует, у некоторых наблюдаются незначительные отёки. Периодическое введение альбуминов приводит к их исчезновению.

Синдром Франклина (syndrome Franklin) – наследственное нарушение синтеза глобулинов, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Основные клинические признаки: острое болезненное генерализованное припухание лимфоузлов, гипертермия, гепато-, спленомегалия, асцит. В крови - анемия, эозинофилия, лейкопения, диспротеинемия, в моче – протеинурия. Смерть - обычно от инфекций.

Агаммаглобулинемия (syndrome Janeway-Bruton) проявляется в любом возрасте. Наследование сцеплено с Х-хромосомой. Больные легко подвергаются инфекциям, позднее развиваются симптомы, характерные для коллагенозов (ревматизма, красной волчанки и др.). В крови снижено содержание γ-глобулинов из-за отсутствия В-лимфоцитов. Прогноз неблагоприятен. Смерть в течение двух-шести лет.

Среди наследственных заболеваний описаны нарушения в синтезе ЛПНП, ЛПВП (гл. 4.3), трансферрина, церулоплазмина и других белков плазмы крови.

Болезнь Вильсона-Коновалова(morbus Wilson) имеет с своей основе генетические нарушения в синтезе церулоплазмина; передаётся по аутосомно-рецессивному типу; характеризуется низким уровнем в крови этого протеина. Ионы меди, не находя в плазме крови свой транспортный белок, начинают перемещаться в свободном виде, что позволяет им легко преодолевать гематоэнцефалический барьер (гл. 6.3).

Гемоглобинопатии

В настоящее время известно большое число наследственных заболеваний, в основе которых лежат повреждения генов, ответственных за синтез глобина – основного компонента гемоглобина. В зависимости от протяжённости сдвигов в его полипептидной цепи выделяют: талассемии – следствие блока генеза одной из нитей белка, и гемоглобинозы, которые развиваются по причине одиночных дефектов в последовательности аминокислот.

Все описанные талассемии наследуются по аутосомно-доминантному принципу. Тяжесть клиники зависит от того, синтез какой полипептидной (α,- β-) цепи заблокирован.

Если прерван генез α-нити (α-талассемия), то увеличено образование γ-цепей, они комплексируются у плода в гемоглобин, включающий только их 4 варианта (Нb Барта). Он обладает повышенным сродством к кислороду, что провоцирует тяжёлую анемию, сердечную недостаточность, гепато-, спленомегалию. Заканчивается внутриутробной смертью.

Более 90% всех талассемий – это анемия Кули (anaemia Cooley), причиной которой является блок синтеза β-цепи глобина. Избыток непарных полипептидных нитей индуцирует образование нерастворимых тетрамеров, адсорбирующихся на мембранах клеток эритроидного ряда, повреждающих их – стимулируется гемолиз. Развиваются гемолитическая желтуха, анемия, вторичный гемохроматоз.

Среди основных симптомов: задержка роста, монголоидные черты лица, деформации костей, гепато-, спленомегалии. Обычно пациенты умирают в возрасте 20-ти лет.

Диагностике помогают качественные, но не количественные изменения эритроцитов, рост концентрации Нb F, уровня ионов железа в плазме.

Лечение в основном симптоматическое, некоторый эффект достигается путём переливания эритроцитарной массы, с целью профилактики гемохроматоза - введение комплексонов – десферала.

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы), как отмечено выше, возникают вследствие точечных мутаций, провоцирующих нарушения в аминокислотных последовательностях различных цепей глобина; чаще встречаются повреждения в его β-формах.

В результате меняются не только укладка нитей в тетрамер, но и степень его ионизации, способность растворяться и комплексироваться с кислородом. Многочисленные вариации мутированных локусов служат причинами различных по тяжести последствий (см. учебное пособие «Биохимия эритроцитов»). Довольно часто аномальный гемоглобин плохо растворяется в воде, что обусловливает деформацию эритроцитов, мешает им проходить через мелкие капилляры, отсюда развиваются стаз, тромбоз, гипоксия; усиливается гемолиз, провоцируются желтуха, анемия, гемосидероз. Продолжительность жизни уменьшается.

Тривиальным способом лечения являются спленэктомия, а также переливание эритроцитарной массы, введение десферала, витамина С, фолиевой кислоты.

Несколько особняком стоит синдром Гибсона (syndrome Gibson), наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Первичный генетический дефект редуктазы, восстанавливающей окисленное железо в геме метгемоглобина (известен как наследственная метгемоглобинопатия). Уже при рождении характерен цианоз, иногда – тахикардия. В крови увеличено количество эритроцитов, повышен уровень Нb, но гемолиза нет. И хотя часто регистрируется микроцефалия, сниженный интеллект, катаракта, косоглазие, прогноз для жизни в целом благоприятный.