Серповидно-клітинна анемія

Серповидно-клітинна анемія (СКА) – це важка хронічна гемолітична анемія, яка виникає у осіб гомозиготних по серповидному гену, супроводжується високим рівнем смертності. Частіше всього це захворювання зустрічається у вихідців з Африки. Частота СКА складає 1:625 новонароджених. Гомозиготи не синтезують HbA, їх еритроцити містять 90-100% HbS.

ПАТОГЕНЕЗ

Заміна глутамінової кислоти валіном призводить до того, що при рН 8,6 у HbS замість негативного електричного заряду, характерного для HbA, з’являється нейтральний, а це підсилює зв’язок однієї молекули гемоглобіну на іншу. Зміна заряду призводить до розвитку в усій молекулі HbS структурної нестійкості і до зменшення розчинності відновленої (віддавшої кисень) форми HbS. Встановлено, що HbA, віддавший кисень, розчинний у воді менше, ніж HbA, який насичений киснем. Розчинність HbS, віддавшого кисень, зменшується в 100 раз. Всередині еритроцита Hb переходить в стан гелю, а при зниженому pO₂ утворює осад у вигляді тактоїдів – веретеноподібних гострокінцевих кристалів. Тактоїди розтягують еритроцити, придаючи їм серповидну форму і сприяючи їх розпаду. Поява серповидних еритроцитів значно підвищує в’язкість крові, що в свою чергу зменшує швидкість кровотоку і призводить до закупорки мілких капілярів. Утворенню гелю всередині еритроцита, окрім гіпоксії, сприяє ацидоз (зменшення показника рН від 8,5до 6,5 знижує ступінь спорідненості Hb з киснем) і підвищення температури (до 37ºС).

Утворення серповидних клітин має значення в подальшому патогенезі хвороби. S-еритроцит втрачає пластичність, піддається гемолізу, підвищується в’язкість крові, виникають реологічні порушення, оскільки серповидні еритроцити застрягають в капілярах з подальшими тромбозами (оклюзією) судин. В цих ділянках тканин внаслідок тромбозів виникають інфаркти, які супроводжуються гіпоксією, яка в свою чергу сприяє утворенню нових серповидно-клітинних еритроцитів і гемолізу.

КЛІНІКА

Захворювання перебігає у вигляді епізодів больових нападів (кризів), пов’язаних з оклюзією капілярів в результаті спонтанного „серплення” еритроцитів, які чергуються з періодами ремісії. Кризи можуть провокуватися інтеркурентними захворюваннями, кліматичними умовами, стремами, можливе спонтанне виникнення кризів.

Клініка захворювання з’являється до кінця першого року життя. У новонароджених переважає фетальний Hb (HbF), по мірі зниження в постнатальному періоді фетального гемоглобіну, зростає концентрація HbS. Внутрішньосудинне „серплення” і ознаки гемолізу можуть з’являтись у віці 6-8 тижнів, однак клінічні прояви захворювання, як правило, не характерні до 5-6-місячного віку.

Хворі СКА мають типовий тільки для цього захворюваня зовнішній вигляд: подовжений нижній сегмент тіла, дорсальний кіфоз і люмбальний лордоз, готичне піднебіння, виступаючий лоб, башнеподібний череп, значне подовження кінцівок, яке залежить від сповільнення процесів окостеніння в епіфізах, загальної затримки дозрівання кісток. Характерне відставання в фізичному і статевому розвитку. Рівень інтелектуального розвитку нормальний.

В усіх хворих спостерігається блідість шкіри і слизових, жовтушність, яка підсилюється з віком. Починаючи з 6-місячного віку у хворих пальпується селезінка, на початку захворювання розміри селезінки значно збільшені, на більш пізніх етапах, внаслідок розвитку фіброзу на фоні повторних інфарктів, селезінка зменшується в розмірах (аутоспленектомія) і у дітей старших 6 років спленомегалію знайти важко. Хоча, розміри селезінки на початку захворювання значно збільшені, клінічно відмічається функціональний гіпоспленізм (лабораторно це проявляється транзиторним тромбоцитозом, в еритроцитах знаходять тільця Жолі). У хворих з аутоспленектомією з’являються мішеневидні еритроцити і акантоцити. У частини дітей виявляють гепатомегалію, кардіомегалію, аденопатію, інволюція мигдаликів у таких дітей сповільнена. У хворих вже у віці 3-4 років можливий розвиток жовчокам’яної хвороби, частота холелітіазу у хворих цього віку складає 12%, у віці 15-18 років – 42%; доволі часто зустрічається виразкова хвороба 12-палої кишки.

Захворювання перебігає хронічно, хворі важкою формою СКА живуть близько 20 років. Періодично відмічаються гострі стани – кризи. Розрізняють 2 типи кризів:

1 – клінічні (больові або вазооклюзійні), при яких показники Hb і ретикулоцитів в нормі

2 – гематологічні, з різким зниженням рівня Hb і ретикулоцитозом.

Нерідко кризи поєднуються.

Клінічні кризи (больові, вазооклюзійні, ревматоїдні і абдомінальні) є найбільш частими варіантами захворювання. Можуть провокуватись інфекціями, або виникати спонтанно. Больовий синдром виникає внаслідок оклюзії судин серповидними еритроцитами. Інфаркти можуть виникати в кістковому мозку, кістках і окісті, периартикулярних тканинах суглобів. Основна ознака вазооклюзії – біль різної інтенсивності, який супроводжується температурною реакцією, набряком в ділянці ураження, запальною реакцією. Першим проявом захворювання в грудному віці є симетрична болюча припухлість кистей і стоп (внаслідок оклюзії плюсневих і п’ястних кісток) – серповидно-клітинний дактиліт. R-логічно: деструкція кісткової тканини, яка супроводжується периостальною реакцією. У хворих старшого віку відмічається болючість і припухлість крупних суглобів і оточуючих тканин.

Інфаркти органів черевної порожнини призводять до виникненню абдомінального болю, що нагадує клініку гострого живота.

Небезпеку представляють гострі неврологічні порушення в результаті оклюзії мозкових судин: інсульти, транзиторні ішемічні напади.

Можуть розиватися інфаркти легень, які важко віддиференціювати від пневмонії, у хворих відмічається задишка, кровохаркання. У дітей гострий торакальний синдром відрізняється більш важким перебігом, з розвитком прогресуючої дихальної недостатності, болю в грудній клітці, лихоманки, чисельних інфарктів внутрішніх органів, жирової емболії легень, і є причиною летальних наслідків.

В кістковому мозку виникають некрози, інфаркти, розвивається жирова емболія, для якої характерні лихоманка, неспокій, тривога, розлади свідомості, кома і інші порушення психоневрологічного статуса. Можуть відмічатися тромбоцитопенія і клінічна картина ДВЗ-синдрому.

Очне дно – жирові емболи в судинах сітківки.

Проявом вазооклюзійного кризу є також гостра патологія сечостатевої системи – розвиток пріапізму. Провокуючими факторами до виникнення пріапізму є статевий акт, мастурбація, інфекції, локальна травма. Лікування пріапізму повинне початись в перші 12 годин – замінні переливання крові з метою зменшення ерекції, попередження рубцювання і розвитку імпотенції. При неефективності консервативного лікування проводиться хірургічне втручання – забезпечення декомпресії печеристих тіл.

Поява серповидних клітин в мозковому шарі нирок обумовлює виникнення некрозу ниркових сосочків і гематурії.

Оклюзія серповидними еритроцитами судин печінки проявляється больовим синдромом, симулюючим гострий холецистит або вірусний гепатит, значною гепатомегалією, різким наростанням білірубіну (за рахунок прямого) і активності амінотрансфераз.

Гематологічні кризи зустрічаються частіше у дітей. Виділяють 4 види криз: апластична, гемолітична, мегалобластна і секвестраційна. Найбільш важка – апластична криза. Провокується інфекцією парвовірусу В19. В результаті тимчасового припинення утворення еритроцитів різко падає рівень Hb (менше 10г/л), зникають ретикулоцити. Наступає аплазія тільки еритроїдного ростка. Відмічається блідість шкіри і слизових, лихоманка, болі. Можуть бути ознаки серцевої недостатності. Завершується спонтанно через 10-14 днів, в периферійній крові з’являються нормоцити і ретикулоцити, кількість яких може сягати 500-600‰; поступово підвищується рівень Hb.

Гемолітична криза розвивається в результаті різкого гемолізу еритроцитів. Окрім блідості і лихоманки для цієї кризи характерно наростання жовтушності. Частіше всього виникає у хворих, одночасно страждаючих дефіцитом Г-6-ФД, провокується прийомом ліків або гострими інфекціями.

Мегалобластна криза – відмічається різке зниження Hb і ретикулоцитів, в кістковому мозку виявляється мегалобластна гіперплазія еритроїдного ростка. При цій кризі велике значення придається хронічному дефіциту фолієвої кислоти.

Секвестраційна криза виникає при захваті серповидних еритроцитів селезіночними синусами, які є місцем загибелі аномальних еритроцитів; обумовлено гострим застоєм великої кількості крові в селезінці і печінці. Спостерігається у дітей віком від 5місяців до 2 років. Селезінка значно збільшується в розмірах, при цьому наростають ознаки циркуляторного колапсу. Дана криза може стати причиною загибелі дитини. Якщо швидко розпочата терапія у вигляді регідратації і трансфузія еритроцитарної маси, велика частина секвестрованої крові піддається ремобілізації.

При серповидно-клітинній анемії за рахунок частих вазооклюзійних кризів і хронічного гемолізу відмічаються виражені хронічні зміни в багатьох органах. Порушення з боку ССС проявляються тахікардією, задишкою, в результаті постійної гіпоксії розвивається кардіомегалія, поступово прогресують вторинний фіброз і гемосидероз міокарда. ЕКГ: синусова тахіаритмія, лівограма, гіпертрофія лівого шлуночка, інверсія зубця Т. R-логічно: збільшення усіх порожнин серця, вбухання легеневої артерії. ЕхоКГ: дилатація лівого і правого шлуночків. У хворих старшого віку розвивається легенева гіпертензія і легеневе серце. Рецидивуючі легеневі інфаркти стають причиною розвитку фіброзу легень.

Виникнення ацидозу і гіперосмолярності мозкового шару нирок пов’язано з утворенням серповидних клітин, тому в усіх хворих з серповидно-клітинною анемією рано виникає хронічна патологія нирок. В нирках, внаслідок ішемії, розвивається вторинний гломерулонефрит, дифузний фіброз канальців і клубочків, що призводить до прогресуючого погіршення функції нирок (першим проявом облітерації судин мозкового шару нирок є гіпостенурія); такі хворі особливо чутливі до дегідратації із-за порушення концентраційної здатності нирок. Дефекти канальців можуть проявлятися у вигляді тубулярного ацидозу і гіперкаліємії. В деяких випадках спостерігається розвиток нефротичного синдрому.

Ураження печінки проявляється хронічною гепатомегалією; зони некрозу в печінці в подальшому фіброзуються, гепатопатія може перейти в цироз. Можливий розвиток посттрансфузійного гепатиту.

Внаслідок оклюзії судин мозку відмічаються неврологічні порушення: дефекти мови, порушення ходи, геміпарези.

Ураження очей може ускладнитись відшаруванням сітківки.

У дітей молодшого віку, через розвиток анастомозів в підшкірній клітковині, ураження шкіри (трофічні виразки нижніх кінцівок) не зустрічається, у старших і дорослих порушення кровообігу можуть викликати некроз шкіри.

Функціональний гіпоспленізм підвищує сприйнятність до бактеріальних інфекцій. В усіх вікових групах можуть виникати важкі інфекції – пневмонія, менінгіт, остеомієліт, сепсис, в тому числі і уросепсис. Періодом максимального ризику загибелі від важких інфекцій є перші 5 років життя.

ДІАГНОСТИКА

Гемограма: нормохромна гіперрегенераторна анемія, серповидні еритроцити, анізо-, пойкілоцитоз, поліхроматофілія, овалоцитоз, мікро-, макроцитоз, зустрічаються кільця Кебота та тільця Жолі. Помірний лейкоцитоз з нейтрофільозом, помірний тромбоцитоз, знижена ШОЕ.

Біохімічні показники крові: гіпербілірубінемія, підвищення трансаміназ, гіпергамаглобулінемія, можливе підвищення сироваткового Fe, підвищення осмотичної стійкості еритроцитів.

Мієлограма: виражена гіперплазія еритроїдного ростка, нерідко зміни по мегалобластному типу.

Для постановки заключного діагнозу вирішальне значення мають дослідження еритроцитів і Hb. Простим і швидким тестом на наявність HbS є метод визначення серповидних еритроцитів при їх дезоксигенації або впливу відновників (метабісульфата натрію). Використовуючи ці методи можна індукувати серпління практично 100% еритроцитів. Для виявлення HbS в еритроцитах можна використовувати тести на розчинність – HbS нерозчинна речовина, яка утворює преципітати і помутніння розчину. Заключний висновок можна зробити після проведення електрофоретичного дослідження. Кожен з батьків хворого обов’язково є носієм або серповидної ознаки, або одного з серповидних варіантів, або таласемії.

ПРОГНОЗ. Тривалість життя хворих залежить від важкості клінічних проявів хвороби і ускладнень. При сучасному рівні терапії 85% хворих доживають до 20 років.

Основні причини загибелі хворих:

- інфекції: сепсис, менінгіт

- органна недостатність: ураження серця, печінки, нирок

- тромбози судин життєво-важливих органів: легень, мозку

Фактори, покращуючі прогноз у хворих на серповидно-клітинну анемію:

- рівень HbF більше 10% забезпечує захист від інсультів

- рівень HbFбільше 20% захищає від больових кризів і легеневих ускладнень

- наявність α-таласемії, яка зменшує інтенсивність гемолізу

- соціально-економічні фактори.

МЕТГЕМОГЛОБІНЕМІЯ

ПАТОГЕНЕЗ

Метгемоглобін на відміну від звичайного Hb містить не відновлене залізо (Fe²⁺), а окислене (Fe³⁺) і в процесі зворотньої оксигенації оксигемоглобін (Hb O₂) частково окисляється в метгемоглобін (Mt Hb). Протягом доби in vivo окислюється 0,5-3% Hb O₂ від загальної кількості Hb, але під впливом метгемоглобінредуктази (НАД Н-залежна редуктаза) залізо Mt Hb швидко відновлюється і рівень Mt Hb в крові не перевищує 0,5-2%. Активність метгемоглобінредуктази суттєво знижена у здорових доношених новонароджених і дуже низька у недоношених дітей. Підвищення активності до рівня дорослих здійснюється до 4 місяців життя. Коли рівень Mt Hb складає 15% від загального гемоглобіну, шкіра стає смуглявою і кров набуває коричневого, шоколадного забарвлення.

КЛАСИФІКАЦІЯ

1. Спадкові:

- М-гемоглобінопатія – синтезуються аномальні білки, які містять α- або β-ланцюги в окисленій формі (обумовлені заміщенням або проксимального, або дистального гістидінів в аномальному ланцюзі на тирозин)

- ферментопатії – відмічається дуже низька активність (або відсутність) метгемоглобінредуктази

2. Набуті:

КЛІНІКА

При усіх формах метгемоглобінемії спостерігається генералізований грифельно-сірий ціаноз або відсутність змін нігтьових фаланг пальців в формі „барабанних паличок” і серцево-легеневих уражень. У важких випадках, коли більше 50% Hb має форму метгемоглобіну, хворі скаржаться на задишку при фізичному навантаженні, втомлюваність і сильний головний біль. Може спостерігатись також застій у венах кон’юнктиви і сітківки.

М-гемоглобінемія: при мутації в α-ланцюзі глобіну діти ціанотичні з народження, при мутації в β-ланцюзі ціаноз з’являється з 3-6 місячного віку, коли здійснюється заміна основної частини Hb F на Hb А.

Спадкова ферментопенічна метгемоглобінемія: успадковується аутосомно-рецесивно, частота гетерозиготного носійства 1% в популяції (у якутів 7%). У гомозигот з народження має місце ціаноз шкіри і видимих слизових (особливо в ділянці губ, носа, вух, нігтьового ложа, ротової порожнини). Спектр забарвлення варіює від сіро-зеленого до темно-фіолетового. Захворювання має доброякісний характер. Кількість еритроцитів і рівень Hb в одиниці крові підвищені, але із-за того, що Mt Hb не здатний до оксигенації, тканини відчувають гіпоксію, тобто є „прихована” анемія.

При спадкових варіантах метгемоглобінемії гемолізу немає, але він може виникати при набутих метгемоглобінеміях.

Набуті метгемоглобінемії: розвиваються у гетерозигот зі спадковою ферментопенічною метгемоглобінемією, осіб з гемоглобінопатіями. При використанні ліків, які тривало зберігалис, в тому числі фенацетину, сульфаніламідів, аніліну та його дериватів, а також води і продуктів з великою кількістю нітратів і нітритів (колодязня вода, а інколи водопровідна вода, ковбаса, баночні м’ясні консерви, овочі, фрукти, які вирощувались з використанням нітритних і нітратних добрив).

ДІАГНОСТИКА

Базується на виключенні вроджених вад серця синього типу, захворювань легень і наднирників, які перебігають з ціанозом. Наявність Mt Hb в крові підтверджується доволі простою пробою – на фільтрувальну бумагу нанести краплю крові хворого і поряд краплю крові здорової людини. Звичайна венозна кров на повітрі стає червоною через Hb O₂, тоді як при метгемоглобінемії кров залишається коричневою. При позитвній пробі обстеження розширяють: визначають рівень Mt Hb ціангемоглобіновим методом, активність метгемоглобінредуктази, електрофорез гемоглобінів.

ЛІКУВАННЯ

М-гемоглобінопатії лікування не потребують.

При ферментопатії у новонароджених і грудних дітей призначають аскорбінову кислоту по 0,1-0,15 тричі за добу всередину або рибофлавін по 0,01 2-3 рази/добу всередину. Можливе введення метиленового синього (препарат „Хромосмон”) в дозі 1 мг/кг в/в. Рівень Mt Hb через 1 годину нормалізується, але вже через 2-3 години знову підвищується, тому препарат призначають в тій же дозі 3 рази/добу. Після перших місяців життя, лікування зазвичай не потребує.

ТАЛАСЕМІЇ (мішенеподібно-клітинні анемії)

Таласемії – це гетерогенна група спадково обумовлених гіпсохромних анемій, які мають різну важкість перебігу, в основі яких лежить порушення структури ланцюгів глобіну. Багаточисельні типи таласемій з різними клінічними і біохімічними проявами пов’язані з дефектом в будь-якій з поліпептидних ланцюгів (α, β, γ, δ). На відміну від гемоглобінопатій при таласеміях відсутні порушення в хімічній структурі гемоглобіну, але має місце порушення кількісних співвідношень HbA і HbF. При деяких типах α-таласемій зустрічаються тетрамірні форми, такі як HbH (β=4), Hb Bart’s (γ=4). Синтез поліпептидних ланцюгів може повністю бути відсутнім, що відмічається при b⁰ типі β-таласемії, або характеризуватись частковою недостатністю (β⁺ тип).

Молекулярний патогенез синдрому таласемії виражається в надлишковому синтезі α- або β-ланцюгів Hb. Встановлена кореляція між надлишком синтезованих α-ланцюгів при β-таласемії і виживанням еритроїдних клітин. Знижене виживання еритроїдних клітин з надлишковим синтезом α-ланцюгів при великій формі β-таласемії призводить до неефективного еритропоезу.

Доведено, що ізольовані ланцюги Hb, особливо α-ланцюги, більш лабільні і менш стійкі до денатуративного впливу в порівнянні з тетраміром Hb. Їх окислення і подальша агрегація викликають пошкодження мембрани. Цей процес супроводжується перекисним окисленням ліпідів і білків мембрани еритроцитів високоактивними вільними радикалами кисню, які утворюються при самоокисленні ізольованих ланцюгів. Обидва процеси викликають загибель еритроїдної клітини.

ТАЛАСЕМІЯ

Це форма таласемії, яка найбільш часто зустрічається, обумовлена зниженою продукцією β-ланцюгів.

Цей ген розповсюджений серед представників етнічних груп, які проживають в середземноморському басейні,(особливо в Італії, Греції і на середземноморських островах, а також в Туреччині, Індії, Південно-Східній Азії. 3-8% американців італійського або грецького походження і 0,5% американців негроїдного походження є носіями гена β-таласемії. Окремі спорадичні випадки захворювання зустрічаються в усіх районах земної кулі, вони є спонтанними мутаціями або занесеними з районів з великою частотою β-таласемічного гену. Ендемічними по таласемії є ряд районів Азербайджану і Грузії. Подібно до серповидно-клітинного гену, ген таласемії поєднується з підвищеною резистентністю до малярії, що може пояснювати географічний характер розповсюдженості цього захворювання.

ЕТІОЛОГІЯ

β-таласемія обумовлена рядом мутацій в локусі β-глобіну на хромосомі 11, які порушують синтез β-глобінового ланцюга.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез β-таласемії пов’язаний з нездатністю синтезувати адекватну кількість нормального Hb, так як з наявністю відносно нерозчинних тетрамірів α-ланцюга, які утворюються через недостатню кількість β-ланцюгів. Внаслідок неадекватного синтезу Hb виникає гіпохромна мікроцитарна анемія, а в результаті незбалансованого накопичення α-глобінових ланцюгів утворюються α₄-тетраміри, які преципітують в незрілих і зрілих еритроцитах. Клітини ретикулоендотеліальної системи видаляють внутрішньоклітинні преципітати Hb з еритроцитів, що призводить до пошкодження останніх, скорочення тривалості їх життя і розпаду еритрокаріоцитів в кістковому мозку, а ретикулоцитів і еритроцитів периферійної крові в селезінці, розвитку гемолізу. При β-таласемії в еритроцитах виникає надлишкове накопичення фетального Hb (HbF, α₂γ₂), у частини хворих також відмічається підвищений вміст HbA₂ (α₂γ₂). HbF має підвищене споріднення до кисню, в результаті наростає тканинна гіпоксія, порушується зріст і розвиток дитини. Гемоліз призводить до вираженої еритроїдної гіперплазії і значного розширення об’єму зон кровотворення, що в свою чергу викликає аномалії скелету. Неефективний еритропоез (деструкція еритрокаріоцитів в кістковому мозку) індукує підвищення всмоктування заліза, тому навіть у хворих на таласемію, які не отримували гемотрансфузій, може розвинутись патологічне перевантаження залізом.

КЛІНІКА

Виділяють велику, проміжну і малу форми β-таласемії.

1. Велика таласемія (анемія Кулі) – це гомозиготна по алелю β⁰ форма β-таласемії, яка перебігає у вигляді важкої прогресуючої гемолітичної анемії.

Прояви великої таласемії зазвичай розпочинаються на другому півріччі життя: блідість шкіри, жовтяниця, важка анемія. Характерні відставання в рості та зміни в кістковій системі, особливо з боку кісток черепа. У хворих має місце деформація черепа, яка призводить до формування „обличчя хворого анемією Кулі” – башнеподібний череп, збільшення верхньої щелепи, гіпертелоризм, монголоїдний розріз очей, виступання різців і кликів з порушенням прикуса. R-логічно череп в ділянці черепних пазух має характерний вигляд „hair-on-end” – симптом „волосатого черепа” або „їжака”, так званий голковий періостом. В довгих трубчастих кістках розширені кістково-мозкові порожнини, кортикальний шар витончений, часті патологічні переломи.

Ранні ознаки великої таласемії – значне збільшення селезінки і печінки, виникає за рахунок екстрамедулярного гемопоезу і гемосидерозу. При розвитку гіперспленізму на фоні лейко- і тромбоцитопенії часті інфекційні ускладнення, розвивається вторинний геморагічний синдром.

У дітей старшого віку має місце затримка росту; внаслідок ендокринних порушень у них рідко настає період статевої зрілості.

Серйозним ускладненням захворювання є гемосидероз. Гемосидероз і жовтяниця на фоні блідості обумовлює зеленувато-коричневий відтінок шкіри. Гемосидероз печінки закінчується фіброзом, який в поєднанні з інтеркурентними інфекціями призводить до цирозу. Фіброз pancreas ускладнюється цукровим діабетом. Гемосидероз міокарду обумовлює розвиток серцевої недостатності; до термінального стану нерідко призводять такі стани, як перикардит і застійна хронічна серцева недостатність.

У хворих, яким гемотрансфузії проводились нечасто виникає гіпертрофія еритропоетичної тканини, локалізованої як в кістковому мозку, так і поза ним. Збільшення числа клітин еритроїдного ростка в кістковому мозку є не істинною гіперплазією ростка, а результатом накопичення неповноцінних еритроїдних елементів. Збільшення їх кількості виникає за рахунок значного переважання ядровмісних клітин червоного ростка, а не за рахунок їх дозрівання і диференціювання. Накопичуються форми не здатні до диференціювання, вони розпадаються в кістковому мозку, тобто в значній мірі відмічається неефективний еритропоез. Більш широко під неефективним еритропоезом розуміють не тільки процес внутрішньокістковомозкового лізису ядровмісних еритроїдних клітин, але і вихід в периферійну кров функціонально неповноцінних еритроцитів, анемію, відсутність ретикулоцитозу.

Смерть хворого, який є в залежності від постійних гемотрансфузій зазвичай наступає протягом 2-го десятиліття життя (вони рідко доживають до 3-го десятиліття). По виживаємості виділяють 3 ступені важкості гомозиготної β-таласемії: важка (розвивається з перших місяців життя дитини і швидко закінчується його загибеллю), хронічна (найбільш часто зустрічається, діти доживають до 5-8 років), легка (хворі доживають до дорослого віку).

2. Проміжна таласемія (поєднання β⁰ і β⁺-мутації).

Цей термін використовують повідношенню до хворих, у яких клінічні прояви захворювання займають проміжне положення між великою і малою формами, зазвичай пацієнти успадковують дві β-таласемічні мутації: одну слабку і одну важку. Клінічно відмічається жовтяниця і помірна спленомегалія. Відсутність вираженої анемії дозволяє не вдаватись до постійних гемотрансфузій, однак трансфузійна терапія у них може сприяти попередженню замітних косметичних дефектів і кісткових аномалій. Навіть без регулярних трансфузій в організмі цих хворих затримується велика кількість Fe, в зв’язку з чим може розвиватись гемосидероз. Часто з’являються покази до спленектомії.

Хворі формують гетерогенну групу: у деяких мають місце гомозиготні форми захворювання, інші – гетерозиготні носії гену таласемії в поєднанні з генами інших варіантів таласемій (β, δ, Hb Lepore).

3. Мала таласемія (β^thal-мутація)

Виникає як наслідок одиничної β-таласемічної мутації тільки однієї хромосоми з пари 11. Це гетерозиготна форма β-таласемії, яка супроводжується легкою анемією. Нечасто у дитини-носія гену таласемії зміни в крові відсутні – „мовчазний носій”. Еритроцити у хворих гіпсохромні, мікроцитарні, має місце пойкілоцитоз, овалоцитоз, базофільні включення, в невеликій кількості зустрічаються мішеневидні клітини. Може помірно скорочуватися тривалість життя еритроцитів, але явні ознаки гемолізу, як правило, відсутні.

ДІАГНОСТИКА

Гемограма:гіпохромна гіперрегенераторна анемія різного ступеня важкості. Мікроцити, багаточисельні фрагментовані пойкілоцити, мішеневидні клітини; нормоцити (ядровмісні клітини), особливо після спленектомії.

Біохімічні показники крові:

- гіпербілірубінемія за рахунок непрямої фракції

- підвищений рівень сироваткового Fe

- зниження залізозв’язуючої здатності сироватки

- підвищений рівень лактатдегідрогенази (відображає неефективність еритропоезу)

- підвищений рівень фетального Fe в еритроцитах. Рівень його перевищує 70% протягом перших років життя, однак по мірі росту дитини він починає знижуватись. Рівень HbA₂ складає ≈3%, однак співвідношення HbA₂ до HbA значно збільшується. У хворих малою таласемією рівень HbF підвищений до 2-6%, рівень HbA₂ підвищений до 3,4-7%, що має діагностичне значення; у деяких хворих має місце нормальний рівень HbA₂ і рівень HbF в межах 15-20% (так званий варіант βδ-таласемії з високим рівнем HbF).

ДИФЕРЕНЦІЙНИЙ ДІАГНОЗпроводиться, перш за усе, з ЗДА, в ряді випадків виключають сидероахрестичні анемії.

ТАЛАСЕМІЯ

Це група захворювань, які розповсюджені в Південно-Східній Азії, Китаї, Африці, Середземномор’ї. Дві майже ідентичні копії гену α-глобіну знаходяться на хромосомі 16. У 80-85% випадків α-таласемії виникає втрата одного або декількох з цих чотирьох генів. В інших хворих ці гени зберігаються, але не функціонують. Клінічні прояви α-таласемії корелюють зі ступенем порушення синтезу α-глобінового ланцюга, однак вони зазвичай виражені менше, ніж при β-таласемії. Це пов’язано, по-перше, з тим, що наявність чотирьох α-глобінових генів сприяє утворенню адекватної кількості α-ланцюгів до тих пір, поки не губляться 3 або 4 гени. Значний дисбаланс гемоглобінових ланцюгів виникає тільки в тому випадку, якщо уражуються 3 з 4 генів. По-друге, агрегати β-ланцюгів (β₄-тетраміри утворюються при недостатності α-ланцюгів) більш розчинні, ніж α₄-тетраміри, і тому навіть у хворих з суттєвим порушеним синтезом α-глобіну при α-таласемії гемоліз набагато менший, а еритропоез більш ефективний, ніж при β-таласемії.

Форми α-таласемії:

1. Мала α-таласемія

1) мала α-таласемія-1 (носійство гену) обумовлена втратою двох α-глобінових генів на одній і тій же хромосомі (цис-форма); зустрічається у жителів Азії, Середземномор’я. У носіїв виявляють помірну гіпохромну анемію, помірний ретикулоцитоз, анізо- і пойкілоцитоз еритроцитів, поліхромазію. В період новонародженості у носіїв виявляється 6-11% Нb Барта; у дорослих носіїв патологічні гемоглобіни (типу НbH і Нb Барта) не визначаються. Кількість НbA₂ і НbF в межах норми або дещо знижена.

2) мала α-таласемія-2 (безсимптомне носійство) – обумовлена втратою двох α-глобінових генів на різних хромосомах (транс-форма). Зустрічається у жителів Азії, Африки, Середземномор’я. Гематологічні показники не відрізняються від норми; клінічні прояви відсутні. В періоді новонародженості визначається підвищена кількість Нb Барта – 0,8-5%. У дорослих з α-таласемією-2 патологічні фракції НbН і Нb Барта не визначаються, вміст НbА₂ і НbF в нормі.

2. Гемоглобінопатія Н – виникає внаслідок втрати або дисфункції трьох α-глобінових генів. Клінічна картина така ж як при проміжній формі β-таласемії. Захворювання проявляється на першому році життя помірною хронічною гемолітичною анемією; на фоні інтеркурентних захворювань або при прийомі ліків можуть розвиватися гемолітичні кризи, які можуть вимагати гемотрансфузій. Може відмічатись відставання в фізичному розвитку, монголоїдний тип обличя, жовтяниця, гепатоспленомегалія. Гемограма: гіпохромна анемія, ретикулоцитоз, мікроцитоз, анізо- і пойкілоцитоз, мішеневидні еритроцити. Більшість еритроцитів містить НbН, який представляє собою β₄-тетраміри, які утворюються при надлишку β-ланцюгів, і виявляється при електрофорезі в гелі як найбільш рухома фракція. НbН преципітує в основному в зрілих еритроцитах, що супроводжується помірною гемолітичною анемією. При електрофорезі гемоглобіну рівень НbН складає 5-30%. Визначається також Нb Барта в різних кількостях. Вміст НbА₂ знижений, НbF – нормальна кількість або дещо підвищена (до 3%).

3. Синдром водянки плоду з Нb Барта – це найбільш важка форма α-таласемії, обумовлена гомозиготною α-таласемією-1 (уражені усі чотири гени, по два на кожній хромосомі) і, таким чином, не продукується функціональний Hb, за виключеням ембріональної стадії, на якій синтезуються α-подібні ξ-ланцюги. Вільний β-глобін утворює тетраміри, які називаються Нb Барта, який має дуже високу спорідненість до кисню. Нb Барта не виділяє Hb в тканини плоду, через що виникає тканинна асфіксія, набряк, застійна серцева недостатність і спостерігається клінічна картина водянки плоду. Нb Барта зустрічається практично виключно у жителів Південно-Східної Азії, у яких спостерігається переважно цис-делеція α-глобінових ланцюгів. Діти з водянкою плоду нежиттєздатні, смерть наступає або in utero, або в перші години життя. При огляді плід блідий, набряклий, з масивною і рихлою плацентою. Є петехії на шкірі. Виявляються дефекти розвитку легень. Серце збільшене, виражена гіпертрофія обох шлуночків. Вилочкова залоза збільшена. Печінка більше збільшена, ніж селезінка. Визначаються асцит, випіт в плеврі і перикарді, часто неопущення яєчок і гіпоспадія. В різних тканинах і органах виявляються відкладання гемосидерину внаслідок важкого гемолізу плода. Рівень загального Hb складає 30-100г/л. Склад Hb: Нb Барта 70-100% зі слідами Нb Роrtland; НbН, НbА, НbА₂, НbF – відсутні. Гемограма: виражена еритробластемія з гіпохромними макроцитами, мішеневидні клітини, виражені анізо- і пойкілоцитоз.