Клинико-биохимические характеристики наиболее распространенных гликогенозов

Типы гликогенозов
Показатель	I	II	III	IV	VI
Болезнь Гирке	Болезнь Помпе	Лимитдекст-риноз (болезнь Кори)	Амилопек-тиноз (болезнь Андерсена)	Болезнь Херса
Ферментатив-ный дефект	Глюкозо-6-фосфатаза	a-1,4-гли-козидаза	Амило-1,6- гликозида-за	1,4-a-гликанвет-вящий фермент	Амило-фосфори-лаза
Пораженные органы	Печень, почка	Сердце, печень, ЦНС, мышцы	Печень, сердце, мышцы	Печень, селезенка	Печень
Гипогликемия, кетоз, гиперлипиде-мия	Сильно выражены	Отсутст-вуют	Гипогли-кемия	Умеренно выражены	Умерен-но выраже-ны
Реакция на адреналин	Отрица-тельная	Обычная	Слабая	Обычная	Слабая
Реакция на глюкагон	Отрица-тельная	Обычная	Слабая	Обычная	Слабая
Структура гликогена	Нормаль-ная	Нормаль-ная	Короткие многочис-ленные внешние ветвления	Длинные внешние и внутренние цепи с ма-лым числом точек ветвления	Нормаль-ная

В норме после введения адреналина или глюкагона концентрация глюкозы растет вследствие стимуляции распада гликогена, у больных детей этого не происходит (табл. 3).

Прогноз неоднозначен: часть пациентов умирает в раннем возрасте, у других возможна длительная ремиссия.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе, morbus Рompe) (табл. 3) в отличие от других подобных патологий вызван дефектом лизосомального фермента - a-1,4-гликозидазы (кислой мальтазы) и составляет около 10% всех гликогенозов. Степень поражения органов и тканей варьирует. В тяжелых случаях болезнь начинается с первых дней жизни: снижается аппетит, растет масса тела, появляются приступы удушья, рвота, цианоз, отеки, одышка, гипотония, кардиомегалия, сердечная недостаточность, которая и становится причиной летального исхода к концу года («смерть в колыбели»). Нарушение функционирования миокарда обусловлено избытком зерен гликогена в лизосомах кардиомиоцитов, но подобное явление характерно и для других вариантов мышц (скелетных и гладких), печени, головного и спинного мозга. В более легких случаях степень накопления гомополисахарида в пораженных органах менее высокая, хотя течение неблагоприятное. Чаще всего дети погибают на первом году жизни от глубокой гипогликемии, приводящей к сердечно-дыхательной недостаточности.

Прижизненная диагностика основана на определении активости a-1,4-гликозидазы в биоптатах скелетных мышц.

Гликогеноз III типа (болезнь Форбса, morbus Forbes, болезнь Кори, лимитдекстриноз) развивается вследствие блока фермента амило-1,6-гликозидазы, катализирующей отщепление глюкозы вследствие разрыва 1,6-гликозидной связи в местах ветвления гликогена. Частота – 26% всех гликогенозов. Клинически сходен с болезнью Гирке, но протекает легче. Накопление короткоцепочечного аномального гликогена (лимитдекстрина) происходит в печени (особенно в ядрах гепатоцитов), скелетной мускулатуре, иногда в селезенке, сердце.

Диагностике помогает выявление низкой активности соответствующего энзима в биоптатах печени и скелетных мышц.

На гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, morbus Andersen, амилопектиноз) приходится около 1% всех гликогенозов. Генетический дефект обусловливает снижение активности амило-1,4 1,6 –трансглико-зидазы (1,4-a-гликанветвящего фермента); в связи с чем нарушен синтез ветвей гликогена, поэтому образуются аномальные структуры данного гомополисахарида с короткими наружными цепочками. Резко уменьшена скорость гликогенолиза; в печени, селезенке, миокарде, лимфоузлах накапливаются глыбки необычного гликогена. Уже на первом году жизни развивается цирроз печени, на 2-4-м годах – летальный исход.

В основе диагностики – изучение активности амило-1,4 1,6–транс-гликозидазы в биоптатах печени, лейкоцитах.

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля, morbus McArdle) встречается с такой же частотой, что и лимитдекстриноз (1%). Мутация вызывает блок фермента – мышечной фосфорилазы, что нарушает гликогенолиз, служащий источником фосфорного эфира глюкозы, распад которой в норме обеспечивает скелетные мышцы энергией. Но активность подобного энзима, локализованного в печени и гладкой мускулатуре, не страдает.

Течение относительно благоприятное. С детства при физической нагрузке появляются сильные боли и ригидность мышц, способность к мышечному напряжению снижена. Повреждения в обмене углеводов провоцируют нарушения в функционировании и проницаемости мембран миоцитов. Поэтому у половины больных наблюдается миоглобинурия. В скелетных мышцах гистологически регистрируются многочисленные гранулы гликогена, сдавливающие миофибриллы.

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса, morbus Hers)встречается более чем в 25% случаев; обусловлен генетическим повреждением фосфорилазы печени (амилофосфорилазы), естественно, в органе накапливается гликоген, что сопровождается гепатомегалией, хотя течение доброкачественное. У больных малый рост, возможны кризы из-за гипогликемии, ацидоза.

Диагностику обеспечивает выяснение активности фермента в биоптатах печени.

Остальные типы гликогенозов встречаются крайне редко, описаны у отдельных больных.

Принципы лечения сходны: так как для всех вариантов данной патологии характерна гипогликемия, рекомендуется дробное питание (6-7 раз в сутки) с равномерным распределением углеводов в рационе. Лекарственная терапия симптоматическая, чаще используют гепатопротекторы, антиоксиданты, витамины.

Агликогенозы – заболевания, обусловленные нарушением синтеза гликогена из-за недостаточности гликогенсинтазы. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. При этом гомополисахарид почти не депонируется. Самый характерный признак – резкая гипогликемия натощак, особенно после ночного перерыва в кормлении. Возникают рвота, судороги, потеря сознания, позднее – отставание умственного развития. Больные обычно погибают в раннем возрасте. Гликоген в гепатоцитах практически отсутствует, однако имеется их жировая дистрофия, что помогает диагностике. Частые кормления ослабляют симптомы болезни.

Мукополисахаридозы

К болезням накопления принадлежат и мукополисахаридозы – группа наследственных заболеваний (табл. 4), вызванных избыточным отложением гликозоаминогликанов (ГАГ): гепаран-, дерматан-, кератан-, хондроитин-4(6)-сульфатов в соединительной ткани. Известно 7 основных типов мукополисахаридозов, каждый из которых обусловлен дефицитом специфической лизосомальной гидролазы, участвующей в последовательном расщеплении одного из ГАГ.

Как известно, ГАГ — гетерополисахариды, мономерами которых могут служить моносахариды, их аминопроизводные, подкисленные ацетатами, сульфатами, уроновыми кислотами. Обычно данные биополимеры, связываются с белками, образуя протеогликаны – важнейшие компоненты основного вещества соединительной ткани.

Замедление их своевременного гидролиза приводит к накоплению данных соединений, что провоцирует уже в течение первых трех лет жизни нарушение функционирования соответствующих органов и тканей: задержку роста, карликовость, развитие кифоза, сколиоза, веслообразных ребер, укорочение трубчатых костей, тугоподвижность суставов, увеличение черепа. Страдает ЦНС: замедление психического развития, часто возникают судороги, атаксия, глухота, дефекты зрения. Для больных детей характерны грубые черты лица (гаргоилизм), возможно возникновение пороков сердца, гепато-, спленомегалии.

Диагностике помогают — обнаружение глюкозаминогликанурии (100-200 мг/сут), определение активности специфических ферментов гидролиза в лейкоцитах, культуре фибробластов кожи; хорошо проводить пренатальную верификацию в амниотической жидкости. Обычно же медики ограничиваются анализом совокупности клинических проявлений, типичной рентгенологической картиной, гистологическими и лабораторными данными.

Классическим вариантом мукополисахаридоза является синдром Пфаундлера-Хюрлера (morbus Pfaundler-Hurler) (табл. 4). У таких больных в печени, селезенке, хрящевой и других видах соединительной ткани откладываются легко растворимые в воде ГАГ (дерматан-, гепарансульфаты) из-за блока a-идуронидазы. Особенно опасно накопление подобных гетерополисахаридов в мягкой мозговой оболочке, оно провоцирует развитие гидроцефалии. Клиническая картина: большая голова, запавшая переносица, гипертрихоз, гипертелоризм, лопатообразные зубы, большой язык, толстые губы, нос, щеки, короткая шея (гаргоилизм), рост до 120 см, деформация костей, кифоз, клешневидные руки, спланхномегалия, кариес, тугоподвижность суставов. В моче регистрируются гепарансульфаты, что помогает диагностике. При этом заболевании в процесс вовлекается практически любая ткань, повсюду распространены вакуолизированные клетки, содержащие лизосомы, переполненные ГАГ. Коллаген гиалинизируется, что приводит к деформации суставов, их тугоподвижности, сдавлению периферических нервов.

Как правило, дети умирают в возрасте 10-16 лет при явлениях гидроцефалии и от поражений сердца. Вследствие избыточной концентрации ГАГ в межуточном веществе и клетках стромы деформируются аортальный, реже митральный клапаны сердца, в интиме сосудов усиливается старение коллагена с параллельным сужением их просвета.

II тип синдром Хантера (syndrome Hunter)такжепохожпо клинике на мукополисахаридоз I типа, но симптомы выражены слабее, появляются позднее, продолжительность жизни больше. Наследование сцеплено с Х-хро- мосомой, рецессивное. Снижена активность L-идуронсульфатсульфатазы, что характеризуется накоплением гепаран - и дерматансульфатов, их

Таблица 4