Наследственные лизосомальные болезни накопления липидов

Болезнь	Повреждён- ный энзим	Накапли-ваемый липид	Орган накопления	Поражение ЦНС	Гепато- сплено- мегалия	Ведущие скелетные, гематологи-ческие симптомы	Специфические проявления
Gm1-ганглио-зидоз	β-галак-тозидаза	Gm1-ганглио-зид	Внутрен-ние орга-ны, мозг, скелет, клетки крови	Тяжелая ЗПМР, слепота, глухота, судороги	++++	Вишневые пятна сет-чатки, по-мутнение роговицы, остеодис-плазия, пенистые клетки	Грубое лицо, макроглоссия, мукополисахарид-урия, умственная отсталость
Тея-Сакса (Gm2-ганглио-зидоз, morbus Tay–Sachs)	Гексоз-аминидаза А	Gm2-ганглио-зид	Мозг, сетчатка	То же	-	Вишневые пятна сетчатки	Макроцефалия, гиперакузия, поражает евреев-ашкенази
Занд- Хоффа (Gm2-ганглио-зидоз)	Гексоза-минидазы А и В (подтип Тея-Сакса)	Gm2-ганглио-зид, гло- бозид	Мозг, почки, печень	ЗПМР, слепота, судороги	++	Вишневые пятна сетчатки	То же
Гоше (гликозил- церамидоз, morbus Gaucher)	β-глюко-церебро-зидаза	Глико-зил- церамид	Печень, селезён-ка, лим- фоузлы, тимус, костный мозг	ЗПМР, косогла- зие, лари-нгоспазм, атаксия при юве- нильной форме	++++ Ги-пер- спле-низм	Остеодис- плазия, пенистые клетки	Патологические переломы, псевдо- остеомиелит, геморрагический синдром, клетки Гоше, чаще у евреев-ашкенази
Краббе (галакто-зилцера-мидоз, morbus Krabbe)	Галакто- зилцера-мид-β-га-лактозидаза	Галакто-зил-церамид	Мозг	ЗПМР, лейкоди-строфия	-	Атрофия зритель-ного нерва	Раздражитель-ность, умственная осталость, повы-шение цифр белка в ЦСЖ, гигант-ские глиальные глобоидные клет-ки
Фабри (тригексо-зилцера-мидоз, morbus Fabry)	α-Галак-тозидаза А	Тригексо-зилцера-мид	Почки, кожа, глаза, сосуды, мозг	Полиней-ропатия	-	Катаракта, помутне-ние рого-вицы, ма-кулодист-рофия, глухота	Гипогидроз, тром-бофилический диатез, кожные ангиогематомы, суставные боли
Доусона- Стейна (лактозил-церамидоз)	Лактозил-церамид-β-галакто-зидаза	Лактозил-церамид	Печень, мозг, почки, клетки крови	ЗПМР, атаксия, тремор, слепота	++	Атрофия зритель-ного нер-ва, пенис-тые клет-ки	Повышена актив-ность кислой фосфатазы сыво-ротки, анемия
Ниманна- Пика (сфинго-миелиноз, morbus Niemann – Pick)	Сфинго-миелиназа (при А и В подтипах, или неиз- вестный этап обме-на ХС при С подтипе)	Сфинго-миелин, ХС	Селезён-ка, печень, мозг, лимфо-узлы	ЗПМР, атаксия, тремор, судороги	++++	Вишневые пятна сетчатки, макуляр-ная деге-нерация, пенистые клетки	Голубые гистио-циты, коричневая кожа, инфиль-траты в лёгких, клетки Ниманна-Пика в крови, поражает чаще евреев-ашкенази
Метахрома- тическая лейкодист- рофия(сульфати-доз)	Арил-сульфата-за А или её белок активатор I	Галакто-зилсуль-фатиды	Мозг, почки	То же, при взрослой форме – деменция, психоз	-	Атрофия зритель-ного нерва	Повышение уровня белка в ЦСЖ
Фарбера (церами-доз, morbus Farber)	Церами-даза	Церамид, Gm3	Кожа, суставы, глаза, мозг	Незначи-тельная умствен-ная отста-лость	++	Умерен-ная маку- лярная де- генерация	Артропатия, множественные подкожные узлы, повышение уров-ня белка в ЦСЖ
Муколипи-дозы типов II и IV, III– псевдо-синдром Хюрлера (morbus Hurler)	УДФ-N-ацетил-глюкоз-амингли-копроте-инфосфо-трансфе-раза (II, III) или ганглио-зиднейра-минидаза (IV)	Глико-липиды	Скелет, глаза, клетки крови, мозг (IV)	ЗПМР, при III – минимальная	-/+ (II) - (III, IV)	Помутне-ние рого-вицы, ва-куолиза-ция нейт-рофилов (II), лимфо- цитов (III), остеодис-плазия (II, III)	Грубое лицо, включения в культивируемых фибробластах (I-клетки), клапан-ные пороки (III), чаще среди евреев-ашкенази (IV)
Рефсума (фитиноз, morbus Refsum)	α-оксида- за β-мети-лирован-ных жир-ных кис-лот, α-гидрокси-лаза фитино-вой кислоты	Фитино-вая кис-лота	Сердце, печень, селезён-ка, нер-вы, глаза	Полиней-ропатия, атаксия, снижение IQ	+	Гемерало-пия, пиг-ментный ретинит, артро-остеопа-тия, Остеопо-роз	Ихтиоз, повыше-ние уровня белка в ЦСЖ, сердечная недостаточность. Хлорофилл усу-губляет болезнь
Вольмана (генерали-зованный ксантома-тоз, morbus Wolman)	Кислая липаза эфиров ХС	ХС, эфиры ХС, ТАГ	Селезён-ка, мозг, печень, лимфо-узлы	ЗПМР, атаксия, тремор, судороги	+++	Макуляр-ная деге-нерация, пенистые клетки	Жёлтая окраска лимфоузлов, кишечника

Инфантильная(на её долю приходится15%) протекает остро, заканчиваясь смертью к 2 годам жизни от кахексии, инфекций или от аспирационных расстройств. Доминирует неврологическая симптоматика (отставание в психомоторном развитии); печень и селезёнка увеличены. Последняя может занимать до 2/3 брюшной полости. Поражение ЦНС проявляется ларингоспазмом, затруднением глотания, косоглазием, гиперрефлексией, повышенной возбудимостью.

Ювенильная формавстречается преимущественно у выходцев из Швеции. Гепатоспленомегалия появляется на 1-ом году жизни, психические нарушения регистрируются в возрасте 4 – 8 лет. Возможны кифосколиоз, геморрагический синдром. Летальный исход обычно к 15 годам.

Взрослая,или хроническая составляет 80% всех случаев, подобно болезням Тея-Сакса и Ниманна-Пика распространена преимущественно в еврейских семьях (у евреев-ашкенази частота 1:850). Заболевание начинается в детском возрасте со сплено-, гепатомегалии, лимфоаденопатии, остеопороза костей, прогрессирует очень медленно. Разрушение костной ткани сопровождается патологическими переломами (чаще шейки бедра). Нейроны не поражаются, поэтому неврологические симптомы отсутствуют. Развивается геморрагический синдром: петехии и кровоподтёки на коже, кровотечения из носа, кровавая рвота. Смерть наступает в 20-50 лет.

Диагностика, как правило, облегчена тем, что накопление глюкоцереброзида в фагоцитах придаёт им характерный вид (клетки Гоше). В них цитоплазма похожа на скомканную папиросную бумагу или смятый щёлк. Подобные образования фиксируются в больших количествах в тимусе, селезёнке, лимфоузлах, печени, костном мозге, стенках сосудов. Нейроны головного мозга не содержат аномального липида, но часто наблюдается их гибель. Используется определение сниженной активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах, пунктатах печени, селезёнки.

Терапия острого течения носит симптоматический характер, хроническую форму пытаются лечить спленэктомией, ортопедическими методами, назначением препаратов, стимулирующих лейко- и тромбоцитопоэз, а также путём введения очищенного фермента, заключённого в липосомы.

Накопление галактозилцерамида в головном мозге из-за генетического повреждения галактозилцерамид-β-галактозидазы известно под названием болезни Краббе (morbus Krabbe), наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжело протекающая патология, начинается в 4-6 месяцев: нарастает ригидность мышц, возникают гиперкинезы; различные раздражители провоцируют развитие судорог, появляется нистагм, возможна слепота. В терминальной стадии – расстройства речи, глотания, симптомы децеребрации. Прижизненный диагноз основан на определении активности поражённого энзима в лейкоцитах. Из-за редкой встречаемости терапия недостаточно разработана.

Метахроматическая лейкодистрофия (Leucodystrophia infantilis metachromatica, syndrome Scholz-Greenfield) – наследственный поздний инфантильный склероз мозга в сочетании со сфинголипидозом. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. На 2-3 году жизни нарушаются сон, осанка, исчезает речевая способность, развиваются глухота, спастические парезы, атаксия, умственная отсталость. Диагностике помогает обнаружение в нервных клетках скоплений галактозилсульфатидов из-за блока лизосомальной арилсульфатазы. Используют также тест Остина (после окраски мочи толуидиновым синим появляются под микроскопом золотисто-коричневые тельца). Прогноз неблагоприятный. Эффективного лечения не разработано. Летальный исход в 2-3 года (табл. 5).

Болезнь Фабри, morbus Fabry (тригексозилцерамидный липидоз) (табл. 5) – Х–сцепленный рецессивный тип наследования (женщины носители мутантного гена, болеют мужчины). Описана в 1898 году дерматологом И.Фабри. Частота встречаемости 1:40 000.

В основе лежит дефицит лизосомальной α-галактозидазы, что стимулирует накопление гликосфинголипидов (глоботризидцерамидов) – (галактозил–α–1-4–галактозил–β–1-4–гликозил–β–1-1–церамида), провоци-рующих дисфункции клеток.

Начало заболевания обнаруживает себя в детстве периодическими приступами сильных болей в конечностях, парестезиями, высыпаниями на коже, позднее присоединяются гипертония, расширение левого желудочка, ишемия миокарда, поражаются роговица, сетчатка, развивается потеря слуха; нарастают почечная (протеинурия) и сердечная недостаточности, снижается IQ. Практически во всех органах происходит отложение гликосфинголипидов, что в 40 – 50 лет без лечения приводит к смерти от инфаркта, инсульта, уремии. Для установления диагноза используют биопсию кожи или лейкоциты, где и определяют снижение активности α-галактозидазы. Единственный эффективный способ лечения – трансплантация печени.

Болезнь Рефсума

Болезнь Рефсума (morbus Refsum) взрослых (табл. 5)– пероксисомная болезнь накопления фитановой кислоты, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (гл. 8.1). Полное отсутствие активности α-гидроксилазы фитановой кислоты из группы жирных кислот приводит к значительному повышению её содержания в крови, накоплению в тканях. Этот тезаурисмоз уникален: аккумулируется соединение лишь экзогенного происхождения, что делает прогноз благоприятным при исключении из рациона его источников: хлорофиллсодержащих продуктов и мяса жвачных животных.

Клинические проявления: пигментный ретинит, гемералопия, птоз, атаксия, глухота, миоз, ихтиоз, периферическая нейропатия, гепатомегалия, остеопороз, стеаторея, снижение IQ. Заболевание проявляется к 50 годам.

Но другая клиническая форма, которая развивается у новорождённых, носит злокачественный характер. У пациентов регистрируются значительные нарушения со стороны пищеварительной системы, гепатомегалия, гипохолестеринемия. Ребёнка необходимо кормить через зонд. Начиная с 6 месяцев, прогрессируют симптомы поражения психомоторного развития. Продолжительность жизни не превышает 2-х лет. В биоптатах печени обнаруживается инфильтрация нейтральными липидами. Лечение не разработано.