Патология метаболизма холестерина
Метаболизм холестерина во многом определяется функционированием печени. В этом органе синтезируется основное количество липида, здесь же идёт образование апопротеинов, которые, комплексируясь со стероидом, транспортируют его в плазме крови. Учитывая участие многочисленных ферментов в генезе, можно предположить высокую вероятность возникновения различных наследственных патологий.
В 1946 г. был описан синдром Смита-Лемми-Опица (syndrome Smith-Lemmi-Opitz),развитие которого обусловлено мутацией гена 7-дегидрохолестерол-редуктазы - энзима, работающего на одной из стадий синтеза холестерина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выявлено 95 дефектов, в основном - мононуклеотидные замены в соответствующем транскриптоне. Частота в европейских популяциях 1:20 – 30 тысяч.
Замедление образования данного липида сказывается, естественно, и на психическом, и на физическом развитии. Торможение последнего можно установить даже пренатально (до рождения). У новорождённых – микроцефалия, узкий лоб, деформация ушных раковин, косоглазие, птоз, короткий нос, расщелины мягкого и твёрдого нёба. Характерны аномалии конечностей: поли-, синдактилии, косолапость, вывих бедра; возможно выявление пороков развития почек, лёгких, сердца. Страдает психо-речевое развитие, низкий коэффициент интеллектуальности.
Диагноз облегчается с помощью изучения метаболических нарушений: в плазме крови увеличено содержание 7-дегидрохолестерола, уменьшен уровень холестерола, регистрируется угнетение активности 7-дегидрохолестерол-редуктазы.
Лечение до сих пор не разработано. В основном используется диетотерапия: введение холестеринсодержащих продуктов (яичных желтков, печени, сыра).
Однако среди наследственной патологии обмена вышеуказанного стероида чаще встречаются заболевания, характерным признаком которых являются неадекватно высокие цифры его в крови.
Семейная гиперхолестеринемия(syndrome Harbitz-Müller, hyperlipoproteinaemia typus II) (гл.4.3) – это генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь, клинически выражается в чрезвычайном накоплении холестерина в плазме крови, что обусловлено мутациями генов, кодирующих рецепторы ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с данным стероидом. Идентифицировано 4 варианта повреждений, в результате которых могут нарушаться: 1) синтез (полное отсутствие рецептора); 2) транспорт (рецептор синтезируется, но не может перемещаться на поверхность клетки); 3) связывание (рецептор транспортируется к мембране, но не связывает ЛПНП); 4) кластеризация (объединение в группы) - рецептор связывает ЛПНП в клетке, но не происходит эндоцитоза.
Уже в детстве появляются ксантомы на коже, сухожилиях, в юности развиваются симптомы атероматозного поражения аорты, коронарных сосудов, ишемической болезни сердца. Чаще всего пациенты умирают в возрасте до 30 лет от острой сердечной недостаточности (подробнее гл.4.3).
Основные принципы диагностики: результаты медико-генетического обследования, признаки атеросклероза в необычно раннем возрасте, увеличение в плазме крови содержания общего холестерина и его транспортных форм (ЛПНП).
Лечение затруднено. Диета, лекарственные препараты неэффективны. Одно из радикальных средств – трансплантация печени. Делаются попытки использования генной инженерии. После гепатэктомии в выделенные клетки печени с помощью ретровирусного вектора вводят нормальный ген рецептора ЛПНП. Затем через воротную вену трансгенные гепатоциты отправляют к печени. Эффективность подобного лечения зависит от доли прижившихся клеток: если начнут функционировать около 30%, прогноз для жизни улучшается.
Семейный дефицит лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ). В основе лежит блок вышеуказанного энзима, который осуществляет перенос ненасыщенной жирной кислоты от лецитина на свободный ХС с образованием ЭХС. Данный фермент регулирует содержание уровня ЭХС и ФХ в мембранах многих клеток. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Клинические симптомы включают тетраду признаков: гиперлипидемию, потемнение роговицы, анемию, протеинурию. Повреждение оболочки глаза связано с диссеминированными множественными инфильтратами во всех слоях стромы. Анемия нормохромная, в костном мозге обнаруживаются пенистые клетки. В моче определяются гиалиновые цилиндры. Нарушения эритропоэза и почечной функции обусловлены аккумуляцией свободного ХС в мембранах клеток костного мозга и гломерул.
Диагноз ставится на основании повышенных величин ТАГ и свободной формы ХС в сыворотке крови. Патогномоничным является чрезмерное уменьшение цифр ЭХС во всех классах ЛП. В крови наблюдается рост уровня фосфолипидов (ФЛ) за счёт фосфатидилхолина (ФХ).
С целью предупреждения почечной недостаточности больным рекомендуют диету с низким содержанием жиров.
Болезнь Вольмана см. гл. 4.2.
Тезаурисмозы липидов
Среди наследственных болезней накопления (тезаурисмозов) особая роль принадлежит нарушениям катаболизма сфинголипидов, входящих в состав плазмолемм клеток головного мозга и большинства остальных тканей (гл.7). В основе подобных соединений лежит аминоспирт – сфингозин, к гидроксильным и аминогруппам которого присоединены другие компоненты (ВЖК, моносахариды и их модификации, фосфаты).
К производным сфингозина относят церамиды, ганглиозиды, цереброзиды, сфингомиелины и другие. Особенности структур, локализации отдельных сфинголипидов в мембранах, уровень соответствующего ферментного блока определяют разнообразие нозологических форм тезаурисмозов.
Сфинголипидозы
Сфинголипидозы с поражением ЦНС можно разделить на две группы:
1) с преимущественным нарушением метаболизма миелина, содержащегося в белом веществе;
2) с повреждением, в основном, обмена цереброзидов серого вещества.
Маркерным признаком сфинголипидозов следует считать неврологическую симптоматику: прогрессирующее слабоумие, вегетативные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата, кожи, сетчатки глаз. Продолжительность жизни больных резко снижена. Большинство тезаурисмозов могут иметь несколько вариантов, отличающихся по времени начала, клиническим проявлениям, тяжести течения. Фенотипическое разнообразие связывают с уровнем остаточной активности энзима, специфичностью его субстрата, распределением в тканях (табл.5).
Все ганглиозидозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, встречаются крайне редко. Их принято обозначать буквами латинского алфавита, где G – ганглиозид, m, d, t – количество остатков сиаловой кислоты (моно-, ди-, три-). Цифры в формуле означают число молекул гексозы: 1- тетра-, 2 – три -, 3 – дигексоза.
ГанглиозидозGm(1)2 (syndrome Derry) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причина – дефицит В и С изоферментов β-галактозидазы с последующим накоплением Gm1в головном мозге, что провоцирует глубокое слабоумие, слепоту, атаксию; обнаруживается аккумуляция данного ганглиозида и в других внутренних органах, причём одновременно растёт количество кератансульфата. Прогноз неблагоприятен. Летальный исход в 1-10 лет. Лечение из-за редкой встречаемости не разработано (табл. 5).
Gm2 – ганглиозидозы включают по меньшей мере 7 форм в зависимости от мутаций в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз A или B. Наиболее часто регистрируются у евреев-ашкенази.
Продуктами накопления при этих недугах являются ганглиозиды Gm2, нейтральные гликосфинголипиды, глобазиды и олигосахариды, содержащие N-ацетилгалактозамин. Особенно токсичен при болезнях Занд-Хоффа и Тея-Сакса лизоганглиозид, который вероятно служит ингибитором протеинкиназы С, обеспечивающей с помощью фосфорилирования белков взаимосвязь между нейронами.
Тип I (болезнь Тея – Сакса, morbus Tay – Sachs) (табл.5) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обычно заканчивающееся смертью в 2 – 3 года вследствие отёка головного мозга. Основные клинические признаки: мышечная гипотония, апатия, гиперакузия, задержка психомоторного развития, судороги, параличи, деменция, слепота, глухота. Характерны «кукольное лицо», макроцефалия, кахексия. В нервной ткани накапливается ганглиозид.
Тип II (болезнь Занд-Хоффа, morbus Zand-Hoff) обусловлен полным блоком гексозаминидаз A и B (табл. 5). По клинике и тяжести течения сходен с болезнью Тея – Сакса, кроме того регистрируется увеличение почек, печени, селезёнки. Мозговая ткань страдает от избытка того же ганглиозида. Смерть в том же возрасте.
Церамидный липидоз(липогрануломатоз, болезнь Фарбера, morbus Farber) (табл.5) – очень редкое заболевание с накоплением 2-х типов сфинголипидов: ганглиозида Gm3 и церамида вследствие блокады лизосомального фермента церамидазы. Наследование по аутосомно-рецессивному типу.
Течение неуклонно прогрессирующее, с пиками летальности на 2 – 4-м или 6 – 12-м годах жизни. Клинические проявления включают врождённую хриплость голоса, затруднение глотания, задержку психофизического развития, появление сгибательных контрактур, приступы судорог, высыпание множества подкожных узлов, гепатоспленомегалию, лимфоаденопатию, поражение сердца и лёгких.
В целях диагностики используют биоптаты тканей (печени, миокарда, селезёнки, лёгких), где обнаруживают избыток церамида и ганглиозида Gm3. Терапия не разработана. Другие варианты ганглиозидозов встречаются крайне редко. Эффективных способов лечения не разработано.
Сфингомиелиноз (болезнь Ниманна – Пика, morbus Niemann – Pick) (табл.5) включает группу заболеваний, сопровождающихся накоплением сфингомиелина и продуктов его неполного распада в печени, селезёнке, лимфоузлах, головном мозге. Выделяют 4 типа данной патологии, причём для I и II характерно подавление активности сфингомиелиназы (фосфолипазыМ), а в других - это явление не регистрируется.
Тип I - инфантильная форма, составляет 80% всех случаев, встречается преимущественно в еврейских семьях. Начинается в раннем возрасте с симптомов поражения ЖКТ (срыгивание, рвота), к 6 месяцам выявляются гепато-, спленомегалия, кожа принимает характерную буровато-тёмную окраску, прогрессирует слабоумие, утрачивается моторика, развиваются пневмонии, которые в основном и являются причиной смерти.
Типы III и IV клинически сходны, первые симптомы обнаруживаются на 1 – 6 году жизни, летальный исход наступает в подростковом возрасте.
Диагноз подтверждается обнаружением клеток Ниммана-Пика (крупных округлых бледных клеток с небольшим ядром) в пунктатах печени, селезёнки, костного мозга, лимфоузлов. Попытки лечения неэффективны, даже спленэктомия, пересадка костного мозга.
Глюкозилцерамидный липидоз (болезнь Гоше, morbus Gausher) (табл. 5) (редкое наследственное заболевание, описано в 1882 году Филиппом Гоше) характеризуется нарушением обмена и накоплением в тканях глюкозилцерамида (глюкоцереброзида), что обусловлено снижением или отсутствием активности лизосомной глюкозилцерамид - β –D – глюкозидазы (глюкоцереброзидазы). Наследование по аутосомно-рецессивному типу. По течению выделяют три формы.
Таблица 5