Фармакокинетика пенициллинов

Бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин – до 90%, и его биодоступность не зависит от пищи. Всасывание феноксиметилпенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно снижает их биодоступность, поэтому оральное применение этих АБ неэффективно. Всасывание ингибитора β-лактамаз клавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться.

Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только внутримышечно. Медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием "депо-пенициллины"). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - до 2-4 нед.

Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях, создавая высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие концентрации в желчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Плохо проходят через гематоэнцефальный барьер (ГЭБ) и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость ГЭБ увеличивается. При применении ингибиторозащищенных пенициллинов распределение ингибиторов β-лактамаз, входящих в их состав, в органа и тканях такое же, как и пенициллинов.

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени – сульбактам (около 25%), еще слабее – тазобактам.

Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме "депо-пенициллинов") и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют двойной путь выведения – почками и через билиарную систему. Их период полувыведения в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек.

Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Так, например, концентрация пиперациллин/тазобактама снижается при

проведении гемодиализа на 30-40%.

Лекарственные взаимодействия пенициллинов

Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости.

При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи.

Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии.

Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками.

Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта.

Пероральные пенициллины могут снижать эффективность пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов.

Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции.

В целом, применение пенициллинов (способ введения, дозировка и длительность лечения) вариабельны в зависимости от конкретного заболевания. Следует помнить, что, поскольку эти антибиотики влияют на микробную стенку (а данной структуры у человека нет), они являются самыми безвредными антибиотиками (кроме аллергии), поэтому суточные их дозы в отдельных случаях могут достигать 60-80 млн ЕД. Кроме того, данные ЛС могут назначаться беременным, но назначение любого ЛС этой категории пациентов требует веского обоснования, на это и указывается в графе «предостережения».

Группа цефалоспоринов

Цефалоспорины на сегодняшний день – наиболее распространенные антибактериальные ЛС как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Это обусловлено их высокой эффективностью и относительной безопасностью. Создание цефалоспоринов преследовало перед собой следующие задачи: расширение спектра действия (в сторону Грам(-) микроорганизмов), создание ЛС, имеющих большую устойчивость к β-лактамазам. Причем эта тенденция прослеживается не только в группе цефалоспоринов в целом, но и внутри груммы – от поколения к поколению.

Все цефалоспорины являются производными 7-аминоцефало-спорановой кислоты.

В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины разделяют на 4 поколения (генерации).

Таблица 3