Блокаторы рецепторов ангиотензина II
В начале 90-х годов прошлого века были синтезированы ЛС, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ1-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС.
Известно, что при длительном применении ИАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных ЛС) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстановление синтеза альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–путь образования АТII.
Другой путь снижения действия АТII – селективная блокада рецепторов АТI, что также стимулирует АТ2-рецепторы, при этом отсутствует действие на калликреин-кининовую систему, (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов иАПФ. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1 – рецепторы.
В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к АТII, выполняющих разные функции АТ1 и АТ2.
АТ1
§ вазоконстрикция;
§ стимуляция синтеза и секреция альдостерона;
§ канальцевая реабсорбция Na+;
§ снижение почечного кровотока;
§ пролиферация гладких мышечных клеток;
§ гипертрофия сердечной мышцы;
§ усиление высвобождение норадреналина;
§ стимуляция высвобождения вазопрессина;
§ торможение образования ренина;
§ стимуляция жажды.
АТ2
§ вазодилатация;
§ натрийуретическое действие;
§ высвобождение NO и простациклина;
§ антипролиферативное действие;
§ стимуляция апоптоза;
§ дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.
Рецепторы АТ1 локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через рецепторы АТ1 реализуются нежелательные эффекты АТ II. Рецепторы АТ2 также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции.
Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ II, ингибируют эффекты стимуляции как рецепторов АТ1 так и АТ2. При этом блокируются не только нежелательные, но и физиологические эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы АТ2, в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Блокаторы рецепторов АТII обладают селективностью действия только по отношению к рецепторам АТ1, тем самым блокируют вредные эффекты АТII.
По химическому строению блокаторы рецепторов АТII относятся к 4 группам:
§ бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирберсартан);
§ небифениловые тетразолы (телмисартан);
§ небифениловые нететразолы (эпросартан);
§ негетероциклические производные (валсартан).
Одни блокаторы рецепторов АТ II являются фармакологически активными (телмисартан, ирберсартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан).
Фармакологически блокаторы рецепторов АТ1, различаются по схеме связывания с рецепторами и характером связи. Лозартан характеризуется самой невысокой силой связывания с рецепторами АТ1, его активный метаболит связывается в 10 раз сильнее лозартана. Сродство новых блокаторов рецепторов АТI в 10 раз больше, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом.
Антагонисты рецепторов АТI блокируют эффекты АТII, опосредуемых через АТI – рецепторы сосудов и надпочечников, так же, как спазм артериол, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки миокарда. Кроме того, данные ЛС взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствуют высвобождению норадреналина в симпатическую щель, и тем самым предотвращает сосудосуживающий эффект симпатической нервной системы. В результате блокады рецепторов АТI они вызывают системную вазодилатацию и снижение ОПС без увеличения частоты сердечных сокращений; натрийуретический и диуретический эффекты. Кроме того, блокаторы рецепторов АТI оказывают антипролиферативное действие, прежде всего, в сердечно-сосудистой системе.
Механизм гипотензивного действия блокаторов рецепторов АТI сложен и складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ II, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Почти все блокаторы рецепторов АТ II проявляют гипотензивный эффект при приеме 1 р/сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 часов.
Антипролиферативное действие блокаторов рецепторов АТ, обуславливает органопротективные эффекты: кардиопротективный – за счет реверсии гипертрофии миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки; улучшение эндотелиальной функции сосудов.
Эффекты, оказываемые на почки блокаторами рецепторов АТ, близки к таковым ингибиторов АПФ, но существуют некоторые отличия. Блокаторы рецепторов АТI, в отличие от иАПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и не изменяют существенно скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение внутриклубочкового давления и фильтрационной фракции и достигается ренопротективный эффект. Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты блокаторов АТI.
У больных с АГ и ХПН блокаторы рецепторов АТI поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие блокаторов рецепторов АТI проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.
Лозартан выделяется среди АТI блокаторов уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты, подавляя транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах, т.е. оказывает урикозурическое действие.
Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов блокаторов рецепторов АТI от эффектов ИАПФ :
§ более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТ II (тканевое действие);
§ усиление влияния АТ II на рецепторы АТ2, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты;
§ более мягкое влияние на почечную гемодинамику;
§ отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.
Фармакокинетика
Фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI определяется липофильностью. Липофильность блокаторов рецепторов АТI характеризует не только стабильную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РАПС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан – наиболее липофильным.
Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI представлена в таблице 14.
Таблица 14
Сравнительная фармакокинетика блокаторов рецепторов АТI
| ЛС | Биодос-тупность, % | Тмакс. ч. | Т ½ ч. | Метаболизм в печени | Экскреция % | |
| Печеночная | Почечная | |||||
| Валсартан | 2-4 | 6-7 | 20% | |||
| Ирберсартан | 60-80 | 1,5-2 | 11-15 | 20% с участием цитохрома Р и 50 | > 75 | |
| Кандесартан | 100% с участием цитохрома Р и 50 | |||||
| Лозартан | 1,2 | 6-7 | с участием цитохрома Р и 50 | |||
| Талмисартан | 42-58 | 0,5-1 | 12% | > 98 | < 1 | |
| Эпросартан | 1,2 | 5-9 | 10% |
Первые блокаторы АТI характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10-35%); новые ЛС отличаются улучшенной стабильной биодоступностью (50-80%). После приема внутрь максимальная плазменная концентрация Тмакс. достигается через 2 часа; при длительном регулярном применении стационарная концентрация устанавливается через 5-7 дней. Объем распределения блокаторов рецепторов АТI различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.
Все блокаторы рецепторов АТI характеризуются большим Т ½ периодом полувыведения – от 9 до 24 часов. Их фармакодинамический Т ½ превышает фармакокинетический Т ½, так как на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям, кратность приема блокаторов рецепторов АТI составляет 1 раз в сутки. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности, максимальной концентрации лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение билиарной экскреции их. Поэтому они противопоказаны пациентам с билиарной обструкцией или тяжелой почечной недостаточностью.
У пациентов с легкой или средне-тяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования блокаторов рецепторов АТI не требуется. У пожилых больных могут наблюдаться увеличение биодоступности, удвоение максимальной плазменной концентрации, увеличение Т ½. Дозы у пожилых не снижают, они подбираются индивидуально.
В основополагающем исследовании LIFE у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка гипотензивная терапия на основе лозартана в сравнении с терапией на основе атенолола, при одинаковой степени снижения артериального давления, снизила на 13% частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин. Основной вклад в этот результат в дело снижения частоты первого инсульта на 25% в группе лозартана в сравнении с группой атенолола.
В контролируемых исследованиях показано, что такие блокаторы АТ1, как валсартан, ирберсартан, кандесартан, лозартан, телмисартан и эпросартан вызывают значительную регрессию гипертрофии левого желудочка у больных АГ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка блокаторы АТ1 - рецепторов сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия, а также превосходят бета-адреноблокаторы (атенолол).
Данные ряда завершенных исследований CALM, JDNT, RENAAL и ABCD-2V дают основание считать, что такие антагонисты АТ1 – рецепторов, как ирберсартан, валсартан, кандесартан и лозартан могут служить альтернативой ингибиторам АПФ при лечении диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа II.
В настоящее время можно считать доказанным как связь между АГ и риском деменции, так и необходимость стойкого снижения АД до целевых значений для успешной профилактики. Как явные инсульты, так и повторные мелкие нарушения мозгового кровообращения без очевидной очаговой симптоматики являются ведущими причинами деменции сосудистого генеза. Метаанализ показал, что антагонисты АТ1 – рецепторов на 24,4% превосходят другие классы антигипертензивных препаратов по профилактике первичного инсульта. Исследование MOSES продемонстрировало преимущество эпросартана в 25% перед антагонистом кальция, нитрендипином в отношении профилактики повторных инсультов. В этом же исследовании показан протективный эффект эпросартана в отношении деменции.
В то же время, имеется очевидная связь между наличием АГ и состоянием когнитивной функции у пациентов, не имеющих инсульта или ТИА в анамнезе, включая молодых лиц. Исследование OSCAR показало, что терапия эпросартаном (теветеном) у пациентов с артериальной гипертензией старше 50 лет в течение 6 месяцев приводит к улучшению когнитивной функции на фоне значительного снижения систолического АД.
Учитывая высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость этих ЛС, ВОЗ включила антагонисты АТ1 – рецепторов в число ЛС первого ряда лечения больных с АГ.
Таким образом, учитывая уникальный спектр эффектов антагонистов АТ1 – рецепторов и превосходную переносимость, а также патогенетически обоснованную необходимость фармакологической коррекции нарушений в ренин-ангиотензиновой системе, назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II является залогом успешного лечения АГ у разных категорий больных, независимо от пола, возраста, расы, а также сопутствующих заболеваний и клинических состояний, таких как:
· сахарный диабет;
· метаболический синдром;
· болезни почек;
· микроальбуминурия;
· почечная недостаточность;
· инфаркт миокарда в анамнезе;
· фибрилляция пресердий (параксизмальная форма/профилактика);
· инсульт в анамнезе;
· систолическая дисфункция левого желудочка;
· обструктивные заболевания легких.
Побочные эффекты
Следует сказать, что отмечается очень низкая частота побочных эффектов от применения блокаторов рецепторов АТ1. блокаторы рецепторов АТ1 не влияют на метаболизм кининов и поэтому значительно реже, чем
ИАПФ, вызывают кашель (1‑4,6%). Частота развития ангионевротического отека, появление сыпи не превышает 1%.
Эффект «первой дозы» (постуральная гипотония) не превышает 1%. ЛС не вызывают клинически значимой гиперкалиемии (менее 1,5%), не влияет на метаболизм липидов и углеводов. Синдром отмены у блокаторов рецепторов АТ1 не отмечен.
Противопоказания:
§ гиперчувствительность к блокаторам рецепторов АТ1;
§ артериальная гипотония;
§ гиперкалиемия;
§ дегидратация;
§ стеноз почечных артерий;
§ беременность и кормление грудью;
§ детский возраст.
Взаимодействия
С целью потенцирования гипотензивного эффекта выпускаются следующие комбинированные формы блокаторов АТ1 – рецепторов и гидрохлортиазида:
§ Лозартан 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Гизаар).
§ Ирберсартан 150/300 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-Апровель).
§ Эпросартан 600 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Теветен плюс).
§ Телмисартан 80 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Микардис плюс).
§ Кандесартан 16 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Атаканд плюс).
§ Кандесартан 16 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг (Блопресс).
§ Валсартан 80 мг + Гидрохлортиазид 12,5 мг (Ко-Диован).
Кроме того, сочетание алкоголя и лозартана, валсартана, эпросартана приводит к усилению гипотензивного эффекта. НПВС, эстрогены, симпатомиметики ослабляют гипотензивный эффект блокаторов АТ1 – рецепторов. Применение калийсберегающих диуретиков приводит к развитию гиперкалиемии. Совместное назначение валсартана, телмисартана и варфарина способствует уменьшению максимальной концентрации препаратов в крови и увеличению протромбинового времени.