Хронический лекарственный гепатит
Л.П. Ковалева
ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ
И ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ
Учебное пособие
Иркутск
Утверждено ФМС Иркутского медицинского университета 22.06.2011 г.
протокол № 5
Рецензент: д.м.н., профессор кафедры инфекционных болезней ИГМУ, В.А. Борисов
Редактор серии:
зав. кафедрой факультетской терапии, проф., д.м.н. Козлова Н.М
Ковалева Л.П. Хронические гепатиты и циррозы печени.
Иркутск; 2011. 30 с.
В методическом пособии рассмотрены вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза хронического гепатита и цирроза, рассмотрена современная классификация, диагностика. Представлены методы лечения. В пособие включены вопросы самоконтроля студентов для освоения этой темы. Методическое пособие составлено на современном уровне с использованием новых исследований и публикаций. Пособие предназначено для студентов, интернов, ординаторов.
Издательство: Иркутск ООО “Форвард”
Ó Ковалева Л.П., 2011 Иркутский государственный медицинский университет
Функции и строение печени
· депонирование гликогена, жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К), в сосудистой системе - кровь;
· участие во всех видах обмена веществ: белковом, липидном (в том числе в обмене холестерина), углеводном, пигментном, минеральном и др.
· дезинтоксикационная функция;
· барьерно-защитная функция;
· синтез белков крови: фибриногена, протромбина, альбуминов;
· участие в регуляции свертывания крови путем образования белков - фибриногена и протромбина;
· секреторная функция - образование желчи;
· гомеостатическая функция, печень участвует в регуляции метаболического, антигенного и температурного гомеостаза организма;
· кроветворная функция;
· эндокринная функция.
Строение печени
Печень - паренхиматозный дольчатый орган. Ее строма представлена:
· капсулой из плотной волокнистой соединительной ткани (капсула Глиссона), которая срастается с висцеральным листком брюшины;
· прослойками рыхлой волокнистой соединительной ткани, которые делят орган на дольки.
Внутри дольки строма представлена ретикулярными волокнами, лежащими между гемокапиллярами и печеночными балками. В норме у человека междоль-ковая рыхлая волокнистая неоформленная соединительная ткань выражена слабо, в результате чего дольки определяются неотчетливо. Непосредственно под капсулой лежит один ряд гепатоцитов, образующий так называемую наружную терминальную пластинку. Этот ряд гепатоцитов в области ворот печени внедряется внутрь органа и сопровождает ветвления сосудов (воротной вены и печеночной артерии).
Внутри органа эти гепатоциты лежат на периферии дольки, непосредственно контактируя с рыхлой волокнистой соединительной тканью в области триад и отделяя гепатоциты, расположенные внутри, от окружающей междольковой соединительной ткани. Эта состоящая из одного ряда гепатоцитов зона называется внутренней терминальной пластинкой. Через эту пластинку, перфорируя ее, проходят кровеносные сосуды. Гепатоциты внутренней терминальной пластинки отличаются от остальных гепатоцитов дольки более выраженной базофилией цитоплазмы и меньшими размерами. Считается, что терминальная пластинка содержит камбиальные клетки для гепатоцитов и эпителиоцитов внутрипеченочных желчных протоков.
Паренхимапечени представлена совокупностью гепатоцитов, формирующих классическую дольку. Классическая долька - структурно-функциональная единица печени. Она имеет форму шестигранной призмы. Ширина печеночной дольки равна 1-1,5 мм, высота - 3-4 мм. По периферии дольки находятся триады или портальные тракты, в состав которых входят междольковые артерия, вена и желчный проток, а также лимфососуды и нервные стволы (в силу этого некоторые исследователи предлагают называть эти структуры не триадами, а пентодами). В центре дольки лежит центральная вена безмышечного типа. Основу дольки составляют печеночные балки или трабекулы. Они образованы двумя рядами гепатоцитов, соединенных десмосомами. Между гепатоцитами трабекулы проходит внутридольковый желчный капилляр, который не имеет собственной стенки. Его стенку образуют цитолеммы двух гепатоцитов, которые в этом месте инвагинируют. Печеночные балки радиально сходятся к центру дольки. Между соседними балками находятся синусоидные капилляры. Подобное представление об организации печеночной дольки является несколько упрощен-ным, поскольку печеночные балки далеко не всегда имеют радиальное направление: их ход может существенно изменяться, балки часто анастомози-руют друг с другом. Поэтому на срезах не всегда удается проследить их ход с периферии до центральной вены.
Рисунок 1. Строение печеночной балки. 1– гепатоцит, 2 – печеночная балка, 3 – гемокапилляр, 4 – вокругсинусоидное пространство Диссе, 5 – центральная вена, 6 – вокругсинусоидный липоцит, 7 – желчный капилляр, 8 – звезчатый ретикулоэндотелиоцит, 9 – эндотелиальная клетка, 10 – вокругдольковый желчный проток, 11 – вокругдольковая артерия, 12 – вокругдольковая вена (по В.Г.Елисееву и др., 1970).
Гепатоциты - основной вид клеток печени, выполняющий ее основные функции. Это крупные клетки полигональной или шестиугольной формы. Имеют одно или несколько ядер, при этом ядра могут быть полиплоидными. Многоядерные и полиплоидные гепатоциты отражают приспособительные изменения печени, поскольку эти клетки способны выполнять гораздо более интенсивно свои функции, чем обычные гепатоциты.
Каждый гепатоцит имеет две стороны:
· васкулярную;
· билиарную.
Васкулярная сторона обращена в сторону синусоидного капилляра. Она покрыта микроворсинками, которые проникают через поры в эндотелиоците в просвет капилляра и прямо контактируют с кровью. От стенки синусоидного капилляра васкулярная сторона гепатоцита отделяется перисинусоидальным пространством Диссе. В этом щелевидном пространстве находятся микроворсинки гепатоцитов, отростки печеночных макрофагов (клеток Купфера), клетки Ито и иногда - Pit-клетки. В пространстве встречаются также единичные аргирофильные волокна, количество которых увеличивается на периферии дольки. Таким образом, в печени отсутствует типичный паренхиматозный барьер (имеется так называемый "прозрачный" барьер), что позволяет веществам, синтезируемым в печени, попадать прямо в кровь. С другой стороны, из крови в печень легко поступают питательные вещества и подлежащие обезвреживанию яды. Васкулярной стороной гепатоцит захватывает также из крови секреторные антитела, которые затем поступают в желчь и оказывают свой защитный эффект.
Билиарная сторона гепатоцита обращена в сторону желчного капилляра. Цитолемма контактирующих гепатоцитов здесь образует инвагинации и микроворсинки. Вблизи образовавшегося таким образом желчного капилляра цитолеммы контактирующих гепатоцитов соединяются при помощи опоясывающих десмосом, плотных и щелевидных контактов. Билиарной стороной гепатоцитов вырабатывается желчь, которая поступает в желчный капилляр и далеев отводящие протоки. Васкулярная сторона выделяет в кровь белки, глюкозу, витамины, липидные комплексы. В норме желчь никогда не поступает в кровь, потому что желчный капилляр отделен от синусоидного капилляра телом гепатоцита.
Хронический гепатит
По данным Американской ассоциации гепатологов, сегодня хронический гепатит и цирроз печени как причина смерти в США занимают 5-е место, а в некоторых странах Европы - 4-е, в то время как в 1961 г., по данным ВОЗ, зани-мали 10-е место. В России за последние 10 лет распространенность хроничес-кого гепатита увеличилась в 2,2 раза.
На сегодняшний день заболевания, вызванные вирусами гепатитов человека А, В, С, D и Е, представляют основную причину летальности среди всех форм пато-логии печени. Более половины населения Земли инфицировано HAV или HBV (либо обоими вирусами одновременно), а хронический гепатит (ХГ) встречается у 5 % взрослого населения планеты. HAV и HЕV вызывают только острое заболе-вание, HВV, HСV, HDV могут приводить к хроническому персистированию инфекции, переходу в ХГ, цирроз (ЦП), гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК).
ХГ – полиэтиологический диффузный процесс в печени, продолжающийся более 6 месяцев. В отличие от ЦП при ХГ архитектоника печени не нарушается.
Классификация (Всемирный конгресс гастроэнтерологов, Лос- Анджелес, 1994)
1. Хронический гепатит В.
2. Хронический гепатит D.
3. Хронический гепатит C.
4. Хронический вирусный гепатит (вызван неиндефицированным или неизвестным вирусом).
5. Аутоиммунный гепатит.
6. Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный (имеет черты вирусного и/или аутоиммунного гепатита, но этиологию установить невозможно).
7. Хронический лекарственный гепатит
8. Болезнь недостаточности a1-антитрисина печени.
9. Первичный билиарный цирроз
10. Первичный склерозирующий холангит.
11. Заболевание печени Вильсона-Коновалова.
Степень активности ХГ определяется тяжестью, выраженностью и глубиной некротического и воспалительного процессов.
Степень активности определяют по гистологическому индексу Knodell (HAI-индекс) (табл. 1)
Таблица 1.
Компоненты гистологического индекса активности
| Компоненты | Диапазон цифровой оценки |
| Перипортальный некроз с наличием мостовидных некрозов или без них | 0-10 |
| Интралобулярная дегенерация и фокальный некроз | 0-4 |
| Портальный некроз | 0-4 |
| Фиброз | 0-4 |
Примечание: Степень активности отражает первые три компонента, четвертый стадию процесса, степень активность получается путем суммирования трех первых компонентов.
Степень активности также можно оценить и по уровню АЛТ
Мягкое течение – повышение АЛТ менее 3 норм.
Умеренное течение – повышение АЛТ от 3 до 10 норм.
Тяжелое течение – более 10 норм
Стадию течения ХГ определяют, учитывая рекомендации Desment (1995) (табл. 2).
Таблица 2.
Определение стадий хронического гепатита
| Цифровой индекс | Описание стадий Хронического гепатита | Описание Desment |
| Нет фиброза | Нет фиброза | |
| Слабовыраженный фиброз | Перипортальный фиброз | |
| Умеренный фиброз | Порто-портальные септы (более 1 септы) | |
| Тяжелый фиброз | Порто-центральные септы (более 1 септы) | |
| Цирроз печени | Цирроз печени |
Гепатит В
Ежегодно 1 млн. человек в Европе и 140-320 тыс. в США инфицируется HВV. По оценке ВОЗ 2 млрд. инфицировано HВV, носители – 350 млн. человек. Россия относится к числу регионов со средней распространенностью HВV (2-67 %). Смертность - 2 млн. человек ежегодно. Высок риск инфицирования у реципиентов крови, пациенты гемодиализа, наркоманы, значительна роль сек-суальных контактов, вертикальная и перинатальная передача (от матери ребенку).
HВV состоит из поверхностного слоя (HbsAg), нуклеокапсида (ДНК вируса, ДНК-полимераза, Hbcor Ag, HbeAg). При попадании HВV выздоровление происходит в 80-90 % случаев. Носительство у 5-10 %. Критерии носительства: персистенция HbsAg в течение 6 мес. и более в отсутствие других маркеров репликации HВV, нормальные показатели АЛТ и АСТ, отсутствие гистологических изменений в печени или картина гепатита с минимальной активностью. При носительстве существует определенный риск реактивации репликации HВV под воздействием ряда факторов: химиотерапии, тяжелых хронических бактериальных и вирусных инфекций, приема глюкокрти-костероидов, обширных хирургических вмешательств, радиации.
О переходе в хроническую форму судят по следующим критериям:
1. Вирусологические (табл. 3)
Таблица 3.
Маркеры перехода острого гепатита В в хроническую форму.
| «Дикий» тип | «Мутантный» тип |
| HBsAg+ HBeAg+ HbeAb- HBcorIgG+ HBV ДНК | HBsAg+ HbeAg- HbeAb+ HBcorIgG+ HBV ДНК |
Примечание: мутантный тип – тип с мутацией pre-core региона, которая приводит к нарушению продукции HbeAg.
2.Биохимические – повышение АЛТ, АСТ. Следует помнить, что отсутствие биохимических маркеров не исключает гистологической активности. 3.Гистологические – по Knodell с обязательным указанием степени фиброза.
Прогрессирует ХГВ в ЦП на протяжении 10 лет от 10 до 40%, при этом в ГЦК до 6 %.
Факторы риска трансформации в ЦП: персистирующая вирусная репликация, стойкий умеренный или выраженный воспалительный процесс, вирусная коинфекция HCV, HDV, роль алкоголя и мутантных форм HВV не доказана.
Факторы риска трансформации в ГЦК: возраст старше 55 лет, мужской пол, длительность инфицировния, употребление алкоголя, коинфекция HCV.
Гепатит С
Около 3 % населения Земли инфицировано HCV. Хроническая инфекция развивается в 85 % случаев. Выделяют 6 генотипов HCV. Генотип 1b – более тяжелое течение, высокое содержание РНК HCV в сыворотке крови, худший ответ на лечение. Риск инфицирования подобен HВV, но более высок процент медицинских работников. Механизм повреждения печени - прямой цитотокси-ческий и иммунноопосредованный, HCV может реплицироваться также вне печени, в частности в моноцитах. HCV «ускользает» от иммунного ответа, т.к. постоянно меняет свою структуру, в течение суток возможно появление 10 10-11 антигенных вариантов HCV.
Течение HCV латентное, малосимптомное, по типу медленной вирусной инфекции. Выраженный ХГ развивается в среднем через 14 лет, ЦП –18, ГЦП –23-28 лет.
Маркерами фазы репликации HCV является обнаружение в крови анти-HCV coreIgM, IgM, IgG.
Критериями постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия и анти-ВГС в крови в течение не менее 6 месяцев.
Гепатит D
Репликация вируса происходит только в присутствии HВV, т.к. HDV встраивается во внешнюю оболочку HВV. Имеет три генотипа, вырабатываемые к ним антитела универсальны. HDV локализуется только в гепатоцитах и действует непосредственно на гепатоциты. Источник инфекции больные вирусным гепати-том В (острым или хроническим), одновременно инфицированные вирусом гепатита D. При присоединении HDV к HВV отмечается утяжеление течения заболевания.
Аутоиммунный гепатит
Хронический аутоиммунный гепатит выделен, как особый вариант гепатита, на основании особенностей патогенеза, а не этиологии, так как факторы, снижающие иммунологическую толерантность ткани печени и «запускающие» аутоиммунный процесс при этом заболевании, неизвестны. Поэтому при аутоиммунном гепатите (АИГ) должны отсутствовать иммуно-серологические признаки гепатитов В, С, D. Хронический гепатит встречается довольно редко (2-7%) от всех случаев ХГ. Для АИГ характерна гипергаммаглобулинемия, наличие определенных антигенов лейкоцитарной гистосовместимости (HLA-В8, DR3, DR4), сочетание с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др.) и наличием маркерных аутоантител.
Среди аутоантител выделяют: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), растворимым печеночным (SLA) и печеночно-панкреатическим (LP) антигенам, асиалогликопротеиновым рецепторам (печеночному лектину) и антигенам плазматической мембраны гепатоцитов (LM) Антимитохондриальные антитела (АМА) при этом виде гепатита отсутствуют. Важной особенностью АИГ является быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию.
Выделяют три типа АИГ:
Для первого типа характерно наличие ANA или SMA
Для второго - анти LKM-1, направленных против цитохрома Р-450 11D6.
При третьем типе обнаруживают антитела к SLA, при этом, как правило, ANA и анти-LKM отсутствуют.
Таблица 4.
Критерии диагностики АИГ (по данным Международной группы по изучению АИГ)
| Характерные признаки | “Определенный АИГ” | “Вероятный АИГ” |
| Морфология | Перипортальный гепатит высокой степени активности с лобулярным гепатитом или без него, с лимфоплазматическими инфильтратами, порто-портальными или порто-центральными ступенчатыми некрозами, но без билиарных поражений, гранулем и других изменений, характерных для гепатитов другой этиологии. | То же что для «определенного АИГ» |
| Биохимия | Повышение аминотрасфераз сыворотки, незначительное увеличение щелочной фосфатазы; Нормальная концентрация в сыворотке меди, церулоплазмина, a 1-антитрипсина. | То же что и для «определенного АИГ». Пациенты с измененной концентрацией меди в сыворотке или церулоплазмина могут быть включены при условии исключения болезни Вильсона. |
| Иммуногло-булины в сыворотке | Содержание g - глобулинов или IgG превышает верхнюю границу нормы более, чем в 1,5 раза | Повышение содержания g - глобулинов или IgG выше верхней границы нормы. |
| Аутоантитела в сыворотке | Наличие ANA, SMA, anti-LKM-1 в титре более 1:80. Более низкие титры (особенно аnti-LKM-1) могут быть у детей. Отсутствие антимитохондриальных аутоантител (АМА). | То же самое что для «определенного АИГ», но при титрах 1:40 или ниже. Могут быть включены пациенты, которые серонегативны по этим аутоантителам, но серопозитивны по другим аутоантителам. |
| Вирусные маркеры | Отсутствие маркеров текущей инфекции, вызванной вирусами гепатитов А, В, С | То же самое, что для «определенного АИГ» |
| Другие этиологи- ческие факторы | Среднее потребление алкоголя менее 25 г/день. Отсутствие в анамнезе недавнего применения гепатотоксических лекарственных средств. | Потребление алкоголя менее 50 г/день и отсутствие в анамнезе недавнего применения гепатотоксических лекарств. |
Хронический лекарственный гепатит
Лекарственный гепатит рассматривают как длительно протекающее воспали-тельное заболевание печени, обусловленное негативным эффектом медика-ментов, связан не только с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, но и с идиосинкразией к ним. Идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями.
Наиболее частые этиологические факторы, приводящие к развитию лекарствен-ного гепатита:
1. Нестероидные противовоспалительные препараты: фенацетин, аспирин, ибупрофен, индометацин
2. Антибиотики: тетрациклины, изониазид
3. Психотропные препараты: хлордиазепоксид (элениум) карбомазепин, фенобарбитал
4. Цитостатические препараты (метотрексат и др.).
К медикаментозно-токсическим поражениям печени может приводить прием аллопуринола, метилдофы, пероральных контрацептивов. При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препаратов. Морфологические проявления этого вида гепатита разнообразны - фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононук-леарно-эозинофильная инфильтрация, холестаз и др.
α1-антитрипсина дефицит
α1-Антитрипсин - низкомолекулярный протеазный ингибитор, подавляю-щий активность многих протеолитических знзимов: трипсина, химотрипсина, плазмина, тромбина, эластазы, гиалуронидазы, протеаз лейкоцитов, макрофагов, микроорганизмов и др. В основе ряда наследственных заболеваний лежит дефицит α1-антитрипсина - гликопротеина, синтезируемого в печени. У 0,03- 0,015% (т. е. 1 на 3000-6000) новорожденных его активность резко снижена, что приводит к повышенному накоплению протеолитических энзимов и последую-щему повреждению тканей. При генетическом варианте PiMM (ингибитор протеаз) активность сывороточного α1-антитрипсина нормальная и составляет в среднем 25 - 55 мкмоль/л, при варианте PiZZ она снижена до 2,5 - 6,5 мкмоль/л, а при варианте Pi00 - не выявляется совсем. Только фенотип PiZZ достоверно связан с развитием заболевания печени, частота выявления подобной мутации в мире не превышает 1%, хотя следует отметить, что достоверно выше она в Скандинавии - до 1,8%.
Уже в неонатальном периоде отмечается увеличение печени, развитие желтухи, обесцвечивание кала, потемнение мочи вследствие холестаза. Лабораторные исследования указывают на наличие гипербилиру-бинемии конъюгированного типа, гиперхолестеринемии, увеличение щелочной фосфатазы, умеренный подъем активности трансаминаз крови. Такая картина обычно наблюдается до 10-й недели жизни и спонтанно исчезает в конце первого полугодия. В дальнейшем могут развиться ЦП с типичными его проявлениями (гепатоспленомегалия, портальная гипертензия и др.) или часто рецидивирующие желтухи с зудом и выраженной гиперхолестеринемией.
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)
Заболевание, характеризующееся иммунным воспалением междольковых и септальных желчных протоков. Установлена генетическая предрасположенность к заболеванию, проявляющаяся, в частности, повышенной его частотой у родившихся в странах Северной Европы. Однако инициирующий фактор остается пока неизвестным. На роль триггерного фактора претендуют различные бактериальные агенты, которые могут запускать иммунные реакции благодаря молекулярной мимикрии с Е2-субъединицей пируватдегидрогеназы, являющейся мишенью для антимитохондриальных антител (АМА), и пептидами рецептора HLA II класса. Рассматривается также роль гормональных факторов, учитывая соотношение числа заболевших женщин и мужчин как 9:1. Установлено, что мишенью для АМА служат компоненты семейства 2-оксоациддегидрогеназы, локализующиеся на внутренней мембране митохондрий. Это обстоятельство позволило разработать высокочувствительные и специфичные диагностические тесты, основанные преимущественно на методе ELISA (enzymelinked immunosorbent assay). АМА-позитивными являются 95% больных ПБЦ. АМА, специфичные для ПБЦ (АМА М2), практически никогда не выявляются при других заболеваниях, за исключением некоторых случаев аутоиммунного гепатита.
Алкогольная болезнь печени
Алкоголь - один из важнейших факторов поражения печени. Среди всех форм хронических диффузных заболеваний печени на долю алкогольной болезни печени (АБП) приходится приблизительно 24%. Однако следует учитывать также значительное количество смешанных алкогольно-вирусных поражений (3% - алкоголь + HBV, 14% - алкоголь + HCV) и возможность комбинации токсического действия алкоголя и этиологических факторов неалкогольного стеатогепатита (ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гиперлипидемия). Выделяют следующие формы АБП.
Алкогольный стеатоз (жировой гепатоз).
Острый алкогольный гепатит (стеатогепатит).
Хронический алкогольный гепатит (стеатогепатит).
Алкогольный цирроз печени.
Критическая доза алкоголя, при превышении которой достоверно возрастает риск поражения печени, составляет 40-80 г абсолютного этанола в сутки. Следует учитывать, что токсическое действие этанола усиливается под действием факторов риска, к которым относятся женский пол, этническая принадлежность, инфекция HBV и HCV, дефицит белков и витаминов, прием гепатотоксических препаратов.