Теоретические основы образования эмульсий

Эмульсии — термодинамически неустойчивые системы. Задача приготовления агрегативно устойчивых эмульсий сводится, в основном, к подысканию наиболее эффективного эмульгатора для данного сочетания компонентов.

Эмульгаторы — это дифилъные ПАВ, ориентированно распределяющиеся на границе раздела двух жидкостей. Их условно классифицируют по структуре и свойствам молекул, механизму действия, медицинскому назначению (схема 8).

Эмульгаторы всегда должны являться достаточно высокими представителями гомологических рядов и иметь в составе молекул как гидрофильные, так и гидрофобные части, различные по объемам (площадям) занимаемой поверхности и должны быть сбалансированы в том смысле, что полярная часть должна обладать сильным сродством к воде, чтобы обусловливать достаточную растворимость вещества и сильную гидратацию, а углеводородная часть должна быть достаточно развита, например, углеводородная цепь должна обладать достаточной длиной, чтобы обеспечивать образование мицелл сцеплением углеводородных групп, а при больших концентрациях раствора и в адсорбционном слое приводить к развитию гелеобразных структур. Этим требованиям удовлетворяют жировые мыла, а также в различной степени другие мылообразные эмульгаторы — щелочные соли соответствующих органических кислот: нафтеновые мыла, смоляные (канифольные) мыла, а также алкил- и алилсульфаты и соответствующие сульфоновые кислоты как в кислом виде, так и в виде щелочных солей. Кроме таких поверхностно-активных коллоидных электролитов, являющихся анионоактивными, хорошо известны и катионоактивные мыла, типичными представителями которых являются неорганические, например солянокислые, соли соответствующих азотосодержащих органических оснований как жирного, так

С х е м а 8

КЛАССИФИКАЦИЯ ЭМУЛЬГАТОРОВ

1

Примечания:

¹ Эмульгатор № 1 (П. С. Угрюмова) — смесь натриевых солей эфиров высокомолекулярных спиртов кашалотового жира цетилового эфира серной кислоты (15 ч.) и свободных жирных кислот (35 ч.).

² Эмульгатор Т, — смесь неполных моно- и диэфиров глицерина с пальмитиновой и стеариновой кислотами. Эмульгатор Т₂ — смесь неполных сложных эфиров полиглицеринов (ди-и триглицерина) с пальмитиновой и стеариновой кислотами.

и ароматического ряда. Все подобные мылообразные вещества являются обычно эффективными смачивателями, пенообразователями, эмульгаторами и пептизаторами и имеют большое значение в фармации для технологии лекарств (см. «Классификация ВМС»).

При выборе эмульгаторов для стабилизации эмульсий необходимо учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину рН, химическую совместимость с лекарственными веществами. Эмульгатор добавляют в количестве от 0,1 до 25 %.

О поверхностно-активных свойствах эмульгаторов можно судить по величине гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). ГЛБ — это соотношение гидрофильных и гидрофобных групп в молекуле, значение которого выражается определенным числом. Так, ПАВ с ГЛБ 1,5—3 — пеногасители, 3—6 — эмульгаторы типа В/М, 7—9 — смачиватели, 8—18 — эмульгаторы типа М/В, 13—15 — пенообразователи, 15—18 — солюбилизаторы. По величине ГЛБ эмульгаторов можно характеризовать тип образующейся эмульсии.

Относительно теории образования эмульсий и механизма стабилизирующего действия эмульгаторов существовало несколько научных представлений этого процесса. Например, теория объема фаз (W. Ostwald), теория вязкости (Н. N. Holmes, W. D. Child), гидрата-ционная теория (R. Fischer), теория снижения межфазного поверхностного натяжения (I. Langmuir, W. D.Harkins и др.). Логическим продолжением последней теории является теория образования адсорбционной оболочки на поверхности дисперсной фазы (G. Clowes, W. Bancroft и др.). Современные положения этой теории впоследствии были развиты отечественными учеными (П. А. Ребиндер и др.), согласно которой механизм стабилизирующего действия эмульгаторов заключается в том, что они, адсорбируясь на границе фаз, понижают поверхностное натяжение и накапливаются на поверхности раздела, а главное, обволакивая капельки диспергируемого вещества, образуют адсорбционную пленку, которая обладает механической прочностью, препятствует образованию крупных частиц, слиянию капелек в сплошной слой (коалесценции) и сообщает эмульсии устойчивость (она как бы бронирует капли дисперсной фазы). Школой академика Ребиндера экспериментально доказано, что образовавшаяся пленка — основной фактор стабилизации эмульсий. Защитные пленки могут состоять из одного или нескольких молекулярных слоев эмульгатора (моно- или полимолекулярные пленки).

При приготовлении эмульсии в процессе смешивания компонентов эмульгатор концентрируется на поверхности раздела двух не-смешивающихся жидкостей. В процессе дальнейшего технологического процесса происходит образование соответствующего типа эмульсии, который зависит от типа эмульгатора, определяющего значения величин поверхностных натяжений по обе стороны образовавшейся оболочки, создаваемых соответствующим количеством (площадями) гидрофильной и гидрофобной частями данного поверхностно-активного вещества (рис. 116, 2).

Так, например, мыла с одновалентными катионами коллоидно растворимы в воде, но не в масле, что позволяет образовывать оболочку, лучше смачиваемую водой, чем маслом, поэтому поверхностное натяжение ниже со стороны воды, чем со стороны масла. Так как внутренняя поверхность оболочки, окружающей шарик, меньше внешней, оболочка стремится выгнуться так, чтобы обволакивать каплю масла, находящуюся в воде (рис. 116, 1). Вследствие этого поверхность с более высоким поверхностным натяжением уменьшается до минимума по сравнению с поверхностью, обладающей менее высоким поверхностным натяжением. С другой стороны, оболочка мыла с двух- и трехвалентными катионами (такие мыла коллоидно

Рис. 116. Схема стабилизации эмульсий:

Sj — площадь гидрофильной части молекулы эмульгатора;

S — площадь гидрофобной части молекулы эмульгатора;

Э — эмульгатор.

растворимы в масле, но не в воде) лучше смачивается маслом, чем водой. В этом случае поверхностное натяжение со стороны масла ниже, чем со стороны воды, и оболочка стремится выгнуться так, чтобы обволакивать капли воды, находящиеся в объеме масляной фазы. Эти представления схематически изображены Ж. Клоусом и А. И. Тихоновым (рис. 116, 3).

Межфазный слой состоит из одного ряда молекул, обращенных своей полярной частью к воде, а неполярной — к маслу. Полярные группы и углеводородные радикалы сольватируются одновременно водной и масляной фазами, и такой адсорбционно-сольватный слой обладает известной механической прочностью.

Тип образующейся эмульсии зависит от растворимости эмульгатора в той или иной фазе. Дисперсионной средой становится та фаза, в которой эмульгатор преимущественно растворяется. Отсюда следует, что для получения устойчивых эмульсий типа М/В необходимо применять гидрофильные эмульгаторы (с ГЛБ 8—18) — камеди, белки, щелочные мыла, слизи, пектины, сапонины, некоторые растительные экстракты, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, кислот, спенов (твин-80, препарат ОС-20) и др.

Для получения устойчивых эмульсий типа В/М необходимо применять олеофильные эмульгаторы (с ГЛБ 3—6) — ланолин, производные холестерина, фитостерин, природные соли, цетиловый и ми-рициловый спирты, магниевое и алюминиевое мыла, окисленные растительные масла, пентол, эмульгатор Т-2, моноглицериды дистили-рованные (МГД), многие синтетические вещества. Эти эмульгаторы находят применение в аптечной практике только при приготовлении лекарств для наружного применения.

Доказано, что наиболее устойчивые эмульсии образуются эмульгаторами, которые обладают способностью образовывать студенистые или вязкие пленки.

Синергизм и антагонизм эмульгаторов. Обращение фаз. При получении эмульсий иногда применяются комбинированные эмульгаторы. Например, смесь аравийской камеди и трагаканта. В этом случае удается достигнуть повышения степени дисперсности и стойкости эмульсий, то есть наблюдается синергизм эмульгаторов (одно вещество усиливает действие другого). Однако, следует учитывать, что в зависимости от свойств эмульгатора эмульсии могут разрушаться, тогда эмульгаторы действуют как антагонисты.

Если к эмульсии типа М/В добавить эмульгатор противоположного типа, то один тип эмульсии может перейти в другой, то есть эмульсия типа М/В может превратиться в эмульсию типа В/М. То же может произойти и при значительном избытке эмульгированной фазы. Такое явление называют обращением фаз эмульсий. При этом вначале образуются оба типа эмульсий, но затем остается или преобладает одна наиболее устойчивая система. Для повышения устойчивости (стабильности) эмульсий иногда совмещают эмульгаторы противоположного типа. Например, в эмульсию типа М/В, стабилизированную олеатом натрия, прибавляют до 1 % хлорида кальция или алюминия. При этом в результате реакции обмена часть ионов натрия в олеате натрия замещается на ионы кальция или алюминия с образованием эмульгатора противоположного типа и поэтому наряду с эмульсией прямого типа М/В образуется эмульсия противоположного типа В/М, то есть в эмульсии типа М/В частицы масла будут представлять не чистое масло, а эмульсию типа В/М, которая равномерно распределена в водной фазе. Из-за малого количества эмульгатора противоположного типа обращения фаз здесь не наблюдается, однако значительно повышается стабильность таких эмульсий иих устойчивость к высыханию. Классическим примером устойчивости эмульсий за счет присутствия эмульгатора прямого и противоположного типов является молоко и сливочное масло.

Применяемые для приготовления аптечных эмульсий коллоидные эмульгаторы, как правило, дают прочные пленки гелеобразной структуры, механические свойства которой способны препятствовать ее прорыву, необходимому для коалесценции.

Факторы, влияющие на стабильность эмульсий.Эмульсии должны обладать физической, химической и микробиологической стабильностью.

Для физической стабильности эмульсии весьма важно, чтобы вводилось достаточное количество эмульгатора. Необходимо иметь в виду, что определенное количество эмульгатора может насытить лишь определенную поверхность. Это означает, что при недостаточном количестве эмульгатора будет невелика и степень дисперсности. Шарики масла в этом случае получаются настолько крупными, что пленка не в состоянии выдержать тяжести шарика и прорывается. Поэтому необходимо, чтобы для каждого эмульгатора и масла были известны оптимальные соотношения, которые обеспечили бы необходимую степень дисперсности и стабильность эмульсии. Устойчивость эмульсии зависит не только от свойств применяемого эмульгатора, но и от степени дисперсности фазы. Чем ближе плотность дисперсной фазы к плотности дисперсионной среды, тем меньше межфазное поверхностное натяжение, тем выше вязкость дисперсионной среды, тем устойчивее эмульсия.

Размер капелек дисперсной фазы зависит от величины снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз и от величины энергии, которая затрачена на измельчение частиц дисперсной фазы. Особенно большую устойчивость эмульсии получают в результате гомогенизации, то есть при дополнительно энергичном механическом воздействии на готовую эмульсию. При гомогенизации не только повышается дисперсность эмульсии, но она становится монодисперсной, что значительно повышает ее устойчивость.

Гомогенизация эмульсии производится с помощью специального прибора — гомогенизатора (рис. 117).

Рис. 117. Гомогенизатор типа МР-302.

Для этого грубодисперсную эмульсию пропускают под большим давлением сквозь имеющиеся в гомогенизаторе узкие каналы. В этом случае крупные капли дисперсной фазы разрушаются и получается тонкодисперсная эмульсия. При этом диаметр капель может уменьшиться в десятки раз по сравнению с начальным.

Химическая стабильность эмульсий определяется стабильностью лекарственных веществ, отсутствием химических реакций между ингредиентами эмульсий.

Химическая неустойчивость может отражаться на физической стабильности эмульсий (разрушение вследствие омыления, окисления, гидролиза, составных компонентов, их взаимодействия между собой и материалом упаковки).

С целью химической стабилизации эмульсий их сохраняют в упаковке из инертных материалов в прохладном месте, защищенном от воздействия света и воздуха, вводят антиоксиданты (бутилокситолу-ол, бутилоксианузол, пропилгаллат и др.).

Микробиологическая стабильность эмульсий является важным требованием, определяющим их качество. При приготовлении эмульсий (как и других лекарственных форм) необходимо соблюдать все меры по обеспечению микробной чистоты лекарственных и вспомогательных веществ.

ТЕХНОЛОГИЯ ЭМУЛЬСИЙ

Приготовление масляных эмульсий. Масляные эмульсии готовят путем растирания в ступке эмульгатора с эмульгируемой жидкостью и водой. При этом на 10,0 г масла берут 5,0 г желатозы и 7,5 г воды. Если эмульгатор в рецепте не указан, то фармацевты по своему усмотрению, учитывая назначение эмульсии, физико-химические свойства входящих ингредиентов, подбирают соответствующий эмульгатор. Следует учитывать, что эмульгатор будет оказывать должное эмульгирующее действие только в том случае, если эмульгатор, вода и масло будут взяты в определенных количествах.

При отсутствии указания масла в эмульсии используют персиковое, оливковое или подсолнечное. При отсутствии указаний о концентрации для приготовления 100,0 г эмульсии берут 10,0 г масла.

В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты (нипагин, нипазол, сорбиновая кислота и др.), разрешенные к медицинскому применению.

Приготовление масляных эмульсий состоит из двух стадий:

— получение первичной эмульсии (корпуса);

— разведение первичной эмульсии необходимым количеством воды.

Получение первичной эмульсии — наиболее ответственный момент приготовления эмульсии. Если эмульсия не получилась, и после добавления воды видны крупные капли масла, то не следует исправлять ее, а надо готовить заново.

При приготовлении первичной эмульсии необходимо придерживаться определенных технологических приемов.

1. В ступку всегда первым вносят эмульгатор, который тщатель-* но растирают, а затем добавляют масло и воду.

2. Пестик необходимо вращать по спирали при энергичном растирании массы все время в одном направлении. Частички масла при движении пестика в вязкой среде в одном направлении вытягиваются в нити, которые, разрываясь, дают капельке покрываться оболочкой эмульгатора.

Если движение пестика производить в разных направлениях, то вытягивание масла в нити уменьшается, а образующиеся при этом шарики сталкиваются и коалесцируют, процесс диспергирования затрудняется. Пестик следует держать так, чтобы он максимально соприкасался со стенками ступки. Он должен не только растирать эмульгируемую смесь, но и вбивать в нее воздух.

3. При приготовлении первичных эмульсий следует также иметь в виду, что сильно холодные масла (при температуре ниже 15 °С) удается эмульгировать с большим трудом. Твердые триглицериды при этом выпадают в осадок и не поддаются превращению в тонкую дисперсию. В таких случаях масло слегка подогревают.

4. Для лучшего смешивания ингредиентов, входящих в состав первичной эмульсии, рекомендуется несколько раз собрать целлулоидной пластинкой густую массу со стенок ступки и пестика в центр ступки. После этого постепенно при помешивании добавляют оставшееся количество воды.

Для получения первичной эмульсии могут быть использованы три способа (табл. 20).

Таблица 20