Построение математической модели на примере малой (упрощенной) фармакокинетической модели

Фармакокинетическая модель описывает кинетику (изменение во времени) распределения введенных в организм препаратов (лекарств, индикаторов). Терапевтический эффект препарата зависит от его концентрации в больном органе (органе-мишени) и времени нахождения в органе при оптимальной концентрации лекарства. Задачей врача является выбор дозы, способа и периодичности введения лекарства, обеспечивающих максимальный терапевтический эффект при минимальных побочных явлениях. Цель создания фармакокинетической модели — помочь в решении этой задачи.
Фармакокинетическая модель позволяет в пределах определенных Допущений найти изменения концентрации препарата во времени при различных способах его введения в организм, рассчитать оптимальное соотношение между параметрами ввода и вывода препарата для обеспечения необходимого терапевтического эффекта.

При фармакокинетическом исследовании лекарственного средства измеряется его концентрация в биологических пробах (кровь, моча, слизь и т. д.) в определенные моменты времени. Частота и продолжительность забора биологических проб зависят от продолжительности пребывания лекарственного вещества или его метаболитов в организме.

Концентрация препаратов определяется методом жидкостной или газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или ферментохимического анализа, полярографически, спектрофотометрически и т. д. На основании полученных значений строится график, на оси абсцисс которого отмечается время отбора проб, а на оси ординат — концентрация лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто — в плазме крови) в соответствующих единицах. Полученная кривая характеризует фармакокинетические процессы, происходящие с исследуемым препаратом.

Для математического моделирования фармакокинетических процессов организм представляют в виде одной или нескольких изолированных проницаемой мембраной частей (камеры, компартменты), в которых равномерно распределяется лекарственное средство. Понятие «камера» условно, так как за ним не стоит какого-либо анатомически ограниченного пространства, это только единица формализованной фармакокинетической системы.

Такое упрощение, или формализация, необходимо для построения и расчета соответствующих математических моделей.

Наиболее простой фармакокинетической моделью является однокамерная модель, при которой организм представляется в виде единой гомогенной камеры (Рис.1). Эта модель пригодна для анализа концентрации препарата в крови, плазме и сыворотке, а также для анализа в моче лекарственных средств, которые быстро распределяются между плазмой крови и другими жидкостями и тканями организма. Динамика концентрации лекарственного вещества в крови при использовании однокамерной модели представлена на (Рис. 2).

Рис. 1

Рис. 2.

Динамика концентрации лекарственного вещества в крови (однокамерная фармакокинетическая модель):
а — внутрисосудистое введение, б — внесосудистое введение, К — концентрация лекарственного вещества, t — время нахождения вещества в организме. Другие обозначения см. на схеме 2
полученные при математических расчетах однокамерной модели; для многих лекарственных веществ не соответствуют истине.
Более адекватны двух- или трехкамерные модели. При этом за центральную (обычно меньшую) камеру принимают плазму крови, составляющие ее элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую — плохо перфузируемые органы (мышцы, кожа, жир) (схема 3). В этих камерах лекарственное средство распределяется с разной скоростью: быстро — в центральной и медленно — в периферической, после чего частично выводится.

Данная модель предполагает, что любые изменения концентрации лекарственного средства в плазме отражают изменения его содержания в тканях. Распределение препаратов в однокамерной модели происходит быстро, вследствие чего быстро устанавливается стационарное состояние, т. е. устойчивое динамическое равновесие между поступлением препарата в кровь и выходом из нее. Однако многие лекарственные вещества поступают в ткани и выходят из них очень медленно. Кроме того, согласно однокамерной модели скорость выведения препарата из организма постоянна и характеризуется константой выведения, или элиминации (Кел). Эта константа служит для количественной оценки скорости выведения препарата из организма и численно равна тангенсу угла наклона полулогарифмической кривой к оси абсцисс.