Из растительного сырья

Содержание алкалоидов в растениях в большинстве случаев – десятые и сотые доли процентов, в редких случаях достигает 1-2 % от сухой массы растений. Пригодным сырьём для производства препаратов считается высушенная растительная масса, содержащая не менее 0,3 5% алкалоидов.

Главная задача процесса получения алкалоидов из растительного сырья – их эффективная экстракция и отделение балластных веществ, основную массу которых составляют клетчатка и другие полисахариды. Кроме того, в экстракт могут переходить растительные белки, гликопротеиды, хлорофилл, различные дубильные вещества и пр. Часто растения содержат сразу несколько алкалоидов близких по своему строению и свойствам, т.е. возникает задача их разделения на индивидуальные вещества.

В качестве сырья используются либо дикорастущие растения, либо специально выращиваемые культуры на возделываемых землях. Последние являются более удобным сырьем для получения алкалоидов, поскольку содержание в них алкалоидов, как правило, выше, чем в дикорастущих растениях. Имеются специализированные хозяйства по выращиванию лекарственных растений, включая специально выведенные селекционерами культуры с повышенным содержанием ценных алкалоидов.

Первым этапом производства алкалоидов из растительного сырья является сбор или закупка дикорастущего сырья или его выращивание в специализированных хозяйствах.

Второй этап - подготовка сырья – включает, в общем случае, три вида работ:

§ сортировка сырья, очистка от посторонних растений и механических примесей;

§ сушка до полного обезвоживания растительных тканей:

§ размол высушенной растительной массы, тщательное измельчение с разрушением её клеточных структур.

Дальнейший ход технологического процесса получения алкалоидов представлен в виде типовой блок-схемы, включа-ющей основные стадии по выделению, очистке и получению готового фармакопейного продукта.

Общая технологическая блок-схема выделения и очистки алкалоидов

В экстракторы загружают мелкоизмельченную высушенную растительную массу и органический растворитель, алкалоиды в виде основания при энергичном перемешивании экстрагируют растворителем в определенных оптимальных условиях. Если алкалоиды в растениях находятся в виде соли (чаще всего в виде гидрохлорида), то исходное сырье в экстракторах предварительно обрабатывают водными 1-5 % растворами щелочей (NaOH, KOH, Na₂CO₃ или NH₃). Главная цель экстракции– максимальное извлечение нужного алкалоида из сырья при минимальном содержании в экстракте сопутствующих примесей. Эффективность процесса экстракции зависит от используемого на данной стадии растворителя. Выбор растворителя зависит от свойств алкалоида, от условий и параметров процесса экстракции. В общем случае необходимы растворители, не смешивающиеся с водой и хорошо растворяющие основание алкалоида. Наиболее широко используются такие полярные растворители, как хлороформ, хлористый метилен, дихлорэтан, трихлорэтилен, диэтиловый эфир, этилацетат, бутилацетат и т.п. В качестве экстракторов применяют диффузионные батареи, перколяторы или экстрак-торы непрерывного действия с использованием принципа противотока. В последнее время для экстракции все шире применяют роторно-пульсационные и ультразвуковые уста-новки, которые позволяют значительно повысить эффектив-ность и скорость экстракции, сократить расход растворителей и ценного растительного сырья.

После экстракции следует отделение нерастворимых остатков растительного сырья (шрота). Этот процесс обычно проводится одновременно с экстракцией в самих экстракторах (в диффузорах, в перколяторах и т.п.). Шрот содержит значительное количество растворителя, который удаляют отгонкой и направляют на регенерацию. Отделённый от шрота экстракт основания алкалоида содержит значительное коли-чество балластных веществ и примесей различного характера, и дальнейшие операции связаны с их отделением.

Процесс отделения алкалоидов от балластных веществ опирается на основные свойства атомов азота в структуре алкалоидов, благодаря чему они способны образовывать соли в присутствии кислот, с обратным превращением в основание под воздействием щелочей. Типовая технология предусматривает, по крайней мере, 2 реэкстракции. Первая реэкстракция заключается в обработке экстракта основания алкалоида 1-3 % водным раствором минеральной кислоты (HCl, H₂SO₄, H₃PO₄ ), при этом образуется соль алкалоида, которая, как правило, хорошо растворима в воде и переходит из органической фазы в водный раствор. На этом этапе, с органическим растворителем отделяется значительная часть балластных веществ, не содержащих основные группы и не растворимых в воде (углеводороды, терпены, липиды). Органический растворитель после отделения водного слоя экстракта направляется на переработку и повторное использование. Кубовый остаток после перегонки или ректификации растворителя, как и сухой остаток шрота, обычно не утилизируется и подвергается обезврежи-ванию путем сжигания.

Разделение водной и органической фаз, при значительных объёмах производства, осуществляется в непрерывнодействую-щих отстойных центрифугах или в сепараторах. Далее водный слой поступает на вторую реэкстракцию, цель которой – отделение водорастворимых примесей (углеводы, полисаха-риды, некоторые аминокислоты и пептиды). Для этого водный раствор соли алкалоида подщелачивают растворами щелочей (NaOH, NH₃) до рН не менее 8, при этом соль превращается в основание алкалоида, которое вновь экстрагируется органи-ческим растворителем, не смешивающимся с водой. Экстракт основания алкалоида отделяют от водного слоя с водо-растворимыми примесями и тщательно промывают водой до нейтральной реакции промывных вод.

Выделение алкалоида из экстракта может осуществляться двумя методами. Для получения основания алкалоида экстракт концентрируют в вакууме при температуре 40-60 ⁰С до начала кристаллизации основания, после охлаждения кубового остатка в кристаллизаторе технический продукт отфильтровывают и направляют на стадию получения фармакопейного препарата. По другому варианту алкалоид выделяют из экстракта в виде соли, чаще всего в виде гидрохлорида. Для этого экстракт обычно насыщают сухим газообразным хлористым водородом, выделившийся из органического растворителя гидрохлорид алкалоида отделяют фильтрованием и также направляют на дополнительную очистку.

Технический продукт, полученный после описанной выше двойной реэкстракции, представляет собой алкалоид свободный от основной массы балластных веществ, но может содержать ещё значительное количество примесей. Для получения чистого, фармакопейного продукта используются либо многократные повторяющиеся операции очистки, либо сочетание различных способов на каждом этапе очистки. Хорошо кристаллизующиеся алкалоиды (основания или соли) могут быть очищены до требований фармакопейной статьи трех-четырехкратной перекристаллизацией из воды или органического растворителя с применением осветляющих абсорбентов (активированный уголь, прокаленная окись алюминия, пористые силикаты и т.п.).

Однако в ряде случаев, когда алкалоид содержит в качестве примесей близкие по строению и свойствам другие алкалоиды, перекристаллизация или переосаждение могут оказаться не эффективными для разделения таких смесей. В этих случаях для предварительной очистки применяют ионообменные смолы, ионообменную или просто колоночную хроматографию. Для ионообменной сорбции, обычно через катионит (КУ или КБ), пропускают раствор основания алкалоида. Смолу с сорбированным алкалоидом тщательно промывают водой или органическими растворителями и затем проводят фракционную десорбцию смеси алкалоидов со смолы. Используя различную основность целевого продукта и примесей, удается разделить смесь даже нескольких близких по строению алкалоидов. Алкалоиды в качестве лекарственных препаратов выпускаются, в основном, в виде гидрохлоридов или других солей. Поэтому часто образование соли из основания алкалоида используют как заключительный этап получения фармакопейного препарата.