Ацилпроизводные фенотиазина

Производные фенотиазина

Аминазин, Пропазин, Этацизин.

Тиазин Дибензотиазин = фенотиазин

1883 г. Берагсен.

1944-1945 г. - французский хирург Лобори - применил в борьбе с шоком

1950 г. Шерпантье - получил хлорпромазин

1953 г. Щукина - аминазин.

Все препараты производные фенотиазина отличаются характерными радикалами во 2 и 10 положении. В основе классификации лежит строение радикала в положении 10.

1. 10-алкилпроизводные фенотиазина

2. 10-ацилпроизводные фенотиазина

Алкилпроизводные фенотиазина

Аминазин (Хлорпромазин) - Aminazinum (Chlorpromazinum)

2-хлор-10-(3’-диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид

Нейролептик. ЛФ - драже, растворы для инъекций.

Пропазин (Промазин) - Propazinum (Promazinum)

10-(3’-диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид

ЛФ - растворы для инъекций, таблетки.

Дипразин (Пипольфен) - Diprazinum

10-(2’-диметиламинопропил)-фенотиазина гидрохлорид

ЛФ - растворы для инъекций, таблетки.

Трифтазин (Стелазин, Трифлуоперазин) - Triphthazinum

2-трифторметил-10-[3-(1’-метилпиперазинил)-4)-пропил]-фенотиазина гидрохлорид

Другие препараты: Метеразин, Этаперазина г/х, Фторфеназин (г/х, деканоат)

ацилпроизводные фенотиазина

1. В отличие от 1-ой подгруппы получены в России

2. Применяются как антиаритмические и антиангинальные средства

Этмозин Aethmozinum

2-карбэтоксиамино-10-(3’-морфолилпропионил)-фенотиазина гидрохлорид

Этацизин - Aethacizinum

2-карбэтоксимино-10-(3’-диэтиламинопропионил)-фенотиазина гидрохлорид

Фармакологическое действие

1. Препараты 1 группы - это нейролептики. Исключение: Дипразин - антигистаминное ЛС.

2. Препараты 2-ой группы - антиаритмики, антиангинальные. М.б. антидепрессанты.

3. Основное действие оказывает радикал в положении 10.

Физические свойства: белые кристаллические вещества с оттенком (т.к. очень легко окисляются); без запаха, растворимы в воде (т.к. соли) - реакция среды кислая. Некоторые препараты растворимы в хлороформе. рН =3 - 4 - алкил-производные, рН = 4 - 6 - ацилпр.

Молекула имеет плоское строение. Характеризуются температурой плавления - соли, основания, пикраты. Характерный УФ-спектр (256 и 310 нм), характерный ИК-спектр.

Химические свойства:

1. Все препараты - это соли минеральных кислот и азотсодержащих соединений

2. Очень легко окисляются, т.к. являются соединениями с частично гидрированной структурой за счет тиазина. [Легко окисляются фенолы, ароматические амины, соединения с частично гидрированной структурой - морфин, аскорбиновая к-та, производные пиразола.] - мысли вслух.

3. Ковалентно связанный хлор

4. Остаток минеральной кислоты

5. Ароматическая система

6. Частные реакции.

7. Кислотно-основные свойства: Доказательство соли: 1) растворимы в воде, 2) реакция среды кислая, 3) при добавлении щелочи, аммиака или карбоната натрия - выпадает основание алкалоида.

8. Доказательствоазотсодержащегооснования - с общеалкалоидными реактивами. Препарат растворяют в воде и добавляют реактив:

J₂ /КJ = коричневый осадок;

HdJ₂ / KJ = белый осадок;

пикриновая к-та = желтый осадок;

BiJ₃ / KJ = оранжевый осадок.

Определяют температуру плавления пикратов. Некоторые осадки имеют характерные формы кристаллов (реактив Драгендорфа).

Комплексообразование с PdCl₂ - синее окрашивание.

Свойства солей органических оснований применяется в методе количественного определения. Все субстанции - кислотно-основное титрование по общему принципу. Усиливают основные свойства растворителем - лед. CH₃COOH.

Аминазин + лед. CH₃COOH, Hg(CH₃COO)₂, + уксусный ангидрид, + муравьиная к-та. Индикатор: кристаллический фиолетовый. Т = HClO₄. В Т.Э. à [аминазин]HClO₄ - перхлорат.

Дополнительные методы:

A) Алкалиметрия - титруют связанную к-ту.

B) Весовой - основание или препарата взаимодействия с общеалкалоидными реактивами.

C) Определение связанного азота - методом Кьельдаля.

D) Нефелометрия - окрашивают, степень мутности.

E) Экстракционная фотометрия - в ЛФ или биологических жидкостях. Препарат + буфер + кислотный краситель (тропеолин 00), рН = 3 - 4 à добавляют хлороформ. Желтое окрашивание. Определяют оптическую плотность.

9. Окислительно-восстановительные свойства: это основное свойство препаратов в этой группы. Процессы окисления in vivo & in vitro.

Характерные температуры плавления, ИК, УФ спектры.

Жесткое окисление:

Образуется S-S-диоксид (сульфон) - б/цв - не обладает фармакологическим действием.

Окраска зависит от характера радикала в положении 2 и не зависит от природы окислителя. Если в положении 2 хлор - окрашивание розовое, малиновое; если CF₃ - оранжевое.

Окислители: 1) Br₂ при нагревании, КBrО₃ в кислой среде; 2) конц. H₂SO₄ ; 3) FeCl₃ + H₂SO₄ ; 4) Се(SO₄)₂ и др. Реактив FPN (FeCl₃ + HClO₄ + HNO₃).

Специфика окисления ацилпроизводных: т.к. имеется амидная связь (электронакцептор) в положении 10, что затрудняет отдачу электронов, Þ реакции окисления идут трудно. Используют: 1) конц. H₂SO₄ или гидролиз; 2) HCl при нагревании затем + Br₂, КBrО₃. Но в 10-ом положении может быть гидроксамовая реакция:

Проводят гидролиз амидной связи и доказательства ищут.

Чистота: 1) рН, т.к. соли; 2) цветность и прозрачность - окисление по сере и азоту; 3) посторонние фенотиазины - полупродукты синтеза - нормируются Þ ТСХ, ВЭЖХ.

К.О. + : 1) Субстанции - Кислотно-основное титрование в неводной среде.

2) ЛФ: УФСФМ, видимая СФМ (с PdCl₂ или окислители), экстракционная фотометрия, Цериметрия

3) В биологических жидкостях - ВЭЖХ, флюро-СФМ

Стабилизация ЛФ для инъекций: некоторые ЛФ готовят асептически в токе азота и не стерилизуют температурой. Это раствор Аминазина 2,5%.

Стабилизаторы: аскорбинка, сульфат натрия, метабисульфат натрия.

Ковалентно связанный галоген. Для аминазина - т.к. содержит хлор Þ необходимо выделить основание щелочью. Отмывают до отрицательно реакции на хлорид. Затем переводят ковалентный хлор в хлорид=-ион. Реакция на хлорид: 1) окисление - с кислородом; конц. H₂SO₄ + HNO₃ ; Na₂СO₃ + КNO₃ à Сl^-, который открывают с AgNO₃.

2) Восстановление: цинковая пыль в HCl или NaOH при нагревании Þ образуется хлорид ион. +AgNO₃

3) Так же определяется в фильтрате после выделения основания:

[Препарат]HCl + NaOH Þ основание ¯. + HNO₃ , + AgNO₃ и так далее...

Частные реакции:

этацизин - не дает гидроксамовой пробы, т.к. в момент гидролиза не дает ацильного остатка:

Хранение: список Б, в холодильнике.

Обращение: с осторожностью, в резиновых перчатках. При попадании на кожу - смывают подкисленной водой.

Метаболиты:

-образование N-оксидов

-деметилирование, дехлорирование

-гидроксилирование в 3-е положение

-окисление по сере

-образование глюкуранидов

Все метаболиты не активны.