Синдром Мартина — Белл

Это рецессивная, сцепленная с полом (только у мужчин) умственная отсталость, сцепленная с ломкой Х - хромосомой. Впервые была описана J. Martin, J. Bell в 1943г. Второе описание неспецифического интеллектуального дефекта с таким ходом наследования появилось в 1962г. С этого времени число публикаций, описывающих неспецифическую олигофрению, наследуемую как менделирующий, рецессивный, сцепленный с полом признак, непрерывно увеличивается.

Частота этого довольно распространенного заболевания составляет 1:2000 новорожденных мужского пола. Среди мальчиков с выраженной степенью умственной отсталости она составляет около 6—10%, т.е. это заболевание по частоте следует за синдромом Дауна.

Этиология и патогенез. Заболевание вызывается мутировавшим геном, локализованном в Х-хромосоме (Xq27.3). Мутантный ген не является полностью рецессивным: у 1/3 обследованных к настоящему времени женщин-носительниц была отмечена легкая умственная отсталость. Известны случаи выраженного интеллектуального дефекта и у лиц женского пола. В последние годы показано, что в семьях наблюдается феномен утяжеления поражения в нисходящих поколениях, в том числе и у женщин.

Комплекс соматических изменений позволяет думать о нарушении в формировании (и обмене?) соединительной ткани, так как поражение затрагивает, помимо нервной системы, соединительнотканные структуры — кости, хрящ, связочный аппарат.

Выделение этого заболевания в качестве нозологически самостоятельной формы явилось наиболее значительным достижением в области изучения умственной отсталости за последние десятилетия.

Помимо большой практической значимости дифференциации данной наследственной формы интеллектуального недоразвития, которая оказалась довольно распространенным заболеванием, сам процесс ее выделения демонстрирует продуктивность совместного использования клинических и биологических методов в исследовании большой группы состояний, сопровождающихся умственной отсталостью, и свидетельствует о далеко еще не исчерпанных возможностях ее нозологического разграничения.

Умственная отсталость с неспецифической клинической картиной (т.е. с такими проявлениями дефекта, по которым клинически определенная форма заболевания не диагностируется), но с прослеженным в родословной рецессивным, сцепленным с полом типом наследственной передачи, т.е. с наличием поражения только у мужчин.

Речь стала идти уже не об определенной форме Х-рецессивной умственной отсталости с неспецифической клинической картиной, а о группе моногенных дефектов с таким типом наследования. Хотя все эти поражения сопровождаются умственной отсталостью без четко выраженной специфики фенотипа, высказывалось мнение, что ее отсутствие не исключает возможности дифференциации отдельных форм внутри всей этой группы при более тщательном анализе и дальнейшем накоплении результатов разностороннего обследования больных.

Первый существенный шаг в этом направлении сделал в 1969г. H. Lubs. Проведя цитогенетическое обследование семьи с Х-сцепленным наследованием умственной отсталости, он обнаружил при определенных условиях культивирования клеток у 4 пораженных мужчин изменения Х-хромосомы — перетяжки в районе 27—28-го длинного плеча. Такие же изменения, но в меньшем проценте клеток были обнаружены и у 2 женщин — носительниц гена.

Этот факт вскоре был подтвержден рядом исследований. Выявленная цитогенетическая аномалия относится к еще не изученному феномену так называемой фрагильности (хрупкости, ломкости), встречающейся и в других хромосомах, и нередко в норме. При данной патологии важно, что ломкость затрагивает всегда один и тот же участок, а именно Xq27.3, где локализован мутантный ген. Ни патогенетическая роль выявленного цитогенетического феномена, ни механизмы его связи с мутантным геном, вызывающим интеллектуальный дефект, еще неясны. Пока он является просто маркером, меткой для одной из форм умственной отсталости, наследуемых как рецессивный Х-сцепленный признак. Наличие выявленного маркера позволило уже и клинически отграничить своеобразную форму из всей этой группы генных дефектов.

Клиническая картина. Соматическое состояние детей характеризуется своеобразной негрубо выраженной диспластичностью, что позволяет отнести это заболевание в разряд malformation-retardation-синдромов. Как правило, у детей большая голова с высоким и широким лбом, большие оттопыренные уши, удлиненное лицо с увеличенным подбородком и несколько уплощенной средней частью. Нос часто бывает своеобразной формы с клювовидным, но округлым кончиком и широким основанием. Кисти и стопы большие, дистальные фаланги пальцев широкие Нередко наблюдаются светлые радужки. Кожа гиперпластичная, легко растяжима, суставы с повышенной разгибаемостью. У детей более старшего возраста отмечена склонность к избыточной массе тела.

В качестве одной из наиболее выраженных соматических аномалий у подростков и взрослых больных отмечают макроорхизм при отсутствии изменений эндокринной функции. Однако для детей этот признак нехарактерен и диагностического значения не имеет.

Неврологические особенности негрубо выражены и характеризуются в основном некоторой неспецифической симптоматикой, которая часто встречается при умственной отсталости у детей вообще. Отмечаются нерезко выраженная мышечная гипотония, несколько нарушенная координация движений и легкое равномерное оживление сухожильных рефлексов. Иногда можно отметить экстрапирамидные гиперкинезы в виде стереотипных гримас — нахмуривание лба, бровей, зажмуривание глаз, атетоидные движения. Судорожный синдром встречается нечасто — у 8—10 % больных.

В подавляющем большинстве случаев обнаруживаются выраженные нарушения ЭЭГ сходного характера. Они проявляются в отсутствие -ритма и значительном усилении активности 0-диапазона. В затылочных зонах коры преобладает нерегулярная 0- и Д-активность. В центральных, лобных и теменных отделах полушарий доминирует высокоамплитудный (до 160 мкВ) 0-ритм частотой 5—7 Гц, составляющий от 20 до 90% записи у разных больных.

Психическое состояние больных характеризуется выраженным интеллектуальным недоразвитием (IQ = 30—75). Психическому недоразвитию часто сопутствуют синдром двигательной расторможенности и нерезко выраженная аффективная возбудимость. Помимо этого, в поведении более сохранных больных можно отметить некоторую боязливость, робость, тормозимость.

Весьма важной особенностью, встречающейся с большим постоянством (практически у всех больных), является своеобразная речь, ускоренная по темпу и с выраженными персеверациями. Как правило, персеверации характеризуются быстрым повторением целых фраз или их окончаний. Нарушения речи иногда проявляются также легкой дизартрией, заиканием. Отмеченное своеобразие в виде персеверативности речи с ускоренным темпом может рассматриваться в качестве признака, характерного именно для данной патологии и имеющего диагностическое значение.

Особенность психического состояния больных заключается в заметной диссоциации между степенью интеллектуального недоразвития и уровнем дифференциации эмоциональной сферы. У большинства детей отмечается относительная сохранность, адекватная реакция на ситуационные факторы. Даже у больных с выраженной умственной отсталостью можно нередко наблюдать довольно глубокие и стойкие привязанности.

Примерно у 30—40% больных клинико-психопатологическая картина имеет выраженный шизофреноподобный характер. В первую очередь это аутизм и двигательные расстройства кататоноподобного характера: стереотипные вычурные позы, подпрыгивания, похлопывания, потряхивания и постукивания руками, повороты вокруг собственной оси. Отмеченные особенности клинической картины в некоторых случаях практически неотличимы от ранней детской шизофрении (в ряде наших наблюдений прежде ставился этот диагноз).

Диагнозможет быть поставлен на основании описанных соматических, электрофизиологических и психопатологических особенностей. Для окончательной диагностики в большинстве случаев требуется цитогенетическое исследование: применяют различные методы культивирования крови, но в основе их лежит использование среды с дефицитом фолатов. В исследуемой культуре лимфоцитов процент клеток с ломкой Х-хромосомой сильно варьирует — от 2 до 70. По данным литературы и по нашим наблюдениям, встречаются больные со специфической клинической картиной описанного синдрома, у которых цитогенетический маркер — ломкая Х-хромосома — отсутствует. Это не исключает, однако, диагноза данной нозологической формы — синдрома Мартина — Белл.

Данные патологоанатомического исследования мозга очень бедны: незначительное уменьшение массы мозга без грубых аномалий развития, частичная потеря миелина в centrum semiovale обоих полушарий и явный склероз globus pallidum.