Влияние эндокринных заболеваний на функционирование репродуктивной системы

Выше подчеркивалось, что репродуктивная система, являясь само­стоятельной физиологической единицей со всеми особенностями структуры и свойств, в то же время — лишь часть организма. Она находится в определенных отношениях с другими системами орга­низма, испытывает их воздействие. Сверх того, сама репродуктивная система составляет один из специфических эндокринных элементов организма. Согласно современным представлениям, механизмы ре­гуляции репродуктивной и других эндокринных функций женского организма имеют большое сходство. Оно определяется анатомиче­ской близостью локализации гипоталамических и гипофизарных структур, кольцевой структурой индукторов секреции различных либеринов и единым пульсирующим ритмом секреции гормонов. Поэтому логично предположить наличие межнейрональных вну-тригипоталамических связей между центрами, контролирующими функциональное состояние различных эндокринных желез, их вза­имовлияние и взаимодействие.

Исходя из вышеизложенного, нарушение функции одних эле­ментов эндокринной системы может оказать влияние на функцио­нирование других и быть причиной возникновения в них патологи-

2.2. Влияние эндокринных заболеваний

ческих изменений. В клинической практике хорошо известна связь гонадотропной функции с тиреотропной, соматотропной и адрено-кортикотропной функциями гипофиза. Взаимовлияние элементов эндокринной системы во многом обусловлено однотипностью их структуры и характера функционирования и дополнительно уси­ливается анатомической близостью локализации центральных эн­докринных структур (гипоталамических и гипофизарных). В итоге нарушение функции одних элементов эндокринной системы может оказать влияние на функционирование других и быть причиной возникновения в них патологических изменений.

Наиболее изучено влияние на репродуктивную функцию жен­ского организма таких эндокринных желез и систем, как гипо­таламус—гипофиз—надпочечники, гипоталамус—гипофиз—щи­товидная железа, поджелудочная железа [2, 3, 9, 16, 17, 24, 26]. В последние годы появляются указания на связь соматотропной функции гипофиза с характером менструального цикла [23] и роль паращитовидной железы в реализации репродуктивной функции [25]. Имеется обширная литература о влиянии клинически вы­раженных эндокринных заболеваний на функционирование ре­продуктивной системы [9, 12, 21, 24, 26]. В качестве иллюстрации такого влияния рассмотрим состояние репродуктивной системы при ряде заболеваний надпочечников, щитовидной и поджелу­дочной желез.

К наиболее распространенным заболеваниям надпочечников относятся: болезнь Аддисона (недостаточность коры надпочечников), врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Иценко—Ку-шинга, первичный алъдостеронизм. Болезнь Аддисона в большинстве случаев связана с туберкулезом коры надпочечников, но иногда — с сифилитическим процессом, скарлатиной, тифом, амилоидозом и опухолями надпочечников (ангиомы, ганглионевромы). В '/₄ случа­ев недостаточность надпочечников развивается на фоне ревматизма, ангины, гриппа, малярии. Гипоплазия и атрофия надпочечников возникают при длительном применении глюкокортикоидных пре­паратов. Влиянию нарушений функции коры надпочечников на функцию репродуктивной системы посвящено большое количество исследований [17].

Установлено, что недостаточность функции надпочечников часто сопровождается нарушениями менструального цикла, ино­гда — аменореей. Однако у некоторых больных менструальный цикл

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

сохраняется. Среди заболеваний надпочечников у детей наиболее распространена врожденная гиперплазия коры надпочечников, когда вследствие недостаточности ряда ферментных систем наблюдается рост концентрации андрогенов. Патогенез, классификация, осо­бенности течения этого заболевания будут рассмотрены в соответ­ствующих разделах части III. Блокада синтеза кортизола приводит к выделению (по принципу обратной связи) большого количества АКТТ и усиленной продукции андрогенных стероидов, синтез ко­торых сохраняется.

Одним из основных клинических симптомов этой патологии у девочек является ППС по гетеросексуальному типу. При этом от­четливо выражена гипоплазия гонад, с возрастом у больных уве­личивается процент кистозно-измененных яичников. Степень ги­поплазии внутренних половых органов девочки зависит от уровня гидрогенизации. Нарушение функции репродуктивной системы при врожденной гиперплазии коры надпочечников является вторичным, и адекватная терапия глюкокортикоидами приводит к восстановле­нию генеративной функции.

Среди различных форм гиперкортицизма 1-е место принадле­жит болезни Иценко—Кушинга. Основа этой патологии — гиперпро­дукция гормонов коры надпочечников, проявления ее аналогичны наблюдаемым при гормонально-активных опухолях надпочечников. Выделяют две формы заболевания: болезнь Иценко—Кушинга, об­условленная прежде всего поражением гипоталамических структур, и синдром Иценко—Кушинга, возникающий при кортикостеромах (опухолях пучковой зоны коры надпочечников, продуцирующих кортизол).

У детей заболевания сопровождаются выраженной в различной степени вирилизацией. У взрослых в начале заболевания в 30 % слу­чаев наблюдается аменорея, еще в 20 % — олигоменорея, которая в дальнейшем переходит в аменорею. Вирилизация наступает в начале заболевания у '/₃ больных, а при полном развитии болезни наблю­дается у ³/₄ пациентов.

При опухолях клубочковой зоны (болезнь Конна) или мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) менструальный цикл и ге­неративная функция, как правило, не нарушаются. Беременность у женщин с болезнью Иценко—Кушинга, если и возникает, то чаще всего заканчивается самопроизвольным абортом. Аналогичная си­туация имеет место при гиперкортицизме любого генеза.

2.2. Влияние эндокринных заболеваний

Итак, врожденная или приобретенная патология надпочечни­ков, связанная с гиперсекрецией стероидных гормонов (прежде всего андрогенных стероидов коры надпочечников), всегда сопро­вождается серьезными нарушениями функции репродуктивной сис­темы. Гипофункция надпочечников может привести к нарушениям менструального цикла, как правило, в результате анемизации ор­ганизма. Вторичность возникновения нарушений функции репро­дуктивной системы при патологии надпочечников доказывается тем фактом, что назначение пациенткам с такой патологией препаратов, подавляющих секрецию стероидов коры надпочечников (в част­ности, дексаметазона) приводит к нормализации этих функций и восстановлению генеративной функции. В периоде климактерия происходит снижение андрогенной функции надпочечников при возрастающей или стабильной адренокортикотропной функции гипофиза, что может свидетельствовать как о дискоординации вза­имодействия в системе гипоталамус—гипофиз—кора надпочечни­ков, так и о возрастных изменениях биологических свойств АКТГ по аналогии с гипотезой, сформулированной для гонадотропинов гипофиза женщин в постменопаузе.

Таким образом, во все периоды своего функционирования ре­продуктивная система тесно связана с функцией коры надпочеч­ников.

К числу самых распространенных эндокринных патологий от­носится патология тиреоидной системы. Заболевания щитовидной железы носят семейный характер почти в 50 % случаев. Наиболее известным из этих заболеваний является гипертиреоз {тиреотокси­коз), при котором наблюдаются расстройства менструального цик­ла, олигоменорея, аменорея и, как следствие, бесплодие.

Недостаточность функции щитовидной железы {гипотиреоз) встречается чаще, чем тиреотоксикоз, и тоже преимущественно у женщин. Выраженная форма этого заболевания у взрослых обозна­чается как микседема. Причинами гипотиреоза могут быть:

• врожденная аплазия или недоразвитие щитовидной железы (чаще наблюдаемое в очагах эндемического зоба);

• полное или частичное выключение щитовидной железы (ти-реоидэктомия, рентгеновское облучение);

• ослабление гормонообразовательной функции щитовидной железы в результате действия тиреостатических веществ (природных или синтетических);

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

• ослабление гормонообразовательной функции щитовидной железы в результате воспалительных и атрофических про­цессов;

• генетически обусловленное нарушение биосинтеза тиреоид-ных гормонов.

Вторичный гипотиреоз наступает в результате удаления или по­ражения гипофиза, вследствие чего прекращается продукция ТТГ.

При первичном или вторичном гипотиреозе наблюдаются на­рушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, метрор-рагия), рано наступает менопауза. Беременность наступает редко, при этом часто возникают самопроизвольные аборты и преждевре­менные роды.

Эутиреоидная гиперплазия щитовидной железы (гиперплазия тиреоидной паренхимы при сохранении эутиреоидного состояния организма) поражает население некоторых географических обла­стей, для которых характерно пониженное содержание йода в окру­жающей среде.

По мнению одних авторов [2], развитие эндемического зоба у женщин сопровождается значительными расстройствами функции репродуктивной системы. Характерно запаздывание полового со­зревания (отмечено менархе в 16—20 лет), в дальнейшем нерегуляр­ность менструальной функции. Есть указания на то, что половина женщин, проживающих в очагах зобной эндемии, имеют нарушения в виде гипоменструального синдрома или гиперполименореи. При этом наблюдается корреляция между степенью расстройства мен­струального цикла, запаздыванием полового созревания и величи­ной зоба. Существует, однако, и прямо противоположное мнение. Имеются данные, что у женщин, проживающих в районах распро­странения эндемического зоба, сохраняется менструальная функ­ция [4].

При воспалительных заболеваниях щитовидной железы (раз­личные тиреоидиты), как и при любом инфекционном заболевании, могут наблюдаться временные нарушения менструального цикла.

Итак, любое длительное нарушение функций щитовидной же­лезы сопровождается серьезными отклонениями в функциониро­вании репродуктивной системы, большей частью с выключением генеративной функции.

В настоящее время около 1-2 % населения земного шара больны сахарным диабетом. При этом увеличение количества больных про-

2.2. Влияние эндокринных заболеваний

должает прогрессировать. Поэтому чрезвычайно важно учитывать влияние диабета на функционирование репродуктивной системы.

Следует помнить, что синтез инсулина может быть ослаблен при недостатке в пище полноценных белков, недостаточном поступле­нии глюкозы (при длительном голодании), выраженном склерозе поджелудочной железы, нарушении ферментных систем в-клеток, участвующих в синтезе инсулина, при различных острых и хрониче­ских инфекциях, гипоксии, токсических воздействиях на организм. Нарушения синтеза, выделения, связывания и инактивации инсу­лина часто обусловлены генетически и могут привести к развитию сахарного диабета.

В доинсулиновую эру (до появления препаратов инсулина) у больных с выраженными клиническими формами диабета наблю­дались серьезные нарушения менструального цикла (олигомено-рея, аменорея), гипоплазия полового аппарата и выключение ге­неративной функции. При современных возможностях медицины и адекватном их использовании у страдающих диабетом женщин, как правило, удается сохранить репродуктивную функцию, однако протекание беременности и роды у таких женщин осложнены и требуют особого внимания, ибо беременность осложняется токси­козом, частыми выкидышами. Плод часто крупный, что создает ряд акушерских проблем.

Следует учесть, что значительно чаще, чем клинический диабет, встречается его скрытая форма. Нередко у женщин с субклиниче­скими формами диабета развивается крупный плод, дети рождаются с различными эмбриопатиями. Эти женщины склонны к преждев­ременным родам.

Итак, для нечетких клинических форм диабета характерны су­щественные нарушения функции репродуктивной системы, боль­шей частью с выключением генеративной способности организма. При субклинических формах диабета генеративная функция сохра­нена, однако страдает развитие плода.

СТГ, не являясь специфическим гормоном репродуктивной системы, тем не менее оказывает большое влияние на процессы репродукции. Известно, что как избыток, так и недостаток про­дукции СТГ может вызвать нарушения функции репродуктивной системы [84].

Наиболее тяжелым нейроэндокринным заболеванием, вызван­ным гиперпродукцией СТГ, является акромегалия — результат

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

развития аденомы гипофиза (соматотропиномы). Это заболевание развивается в основном у людей активного репродуктивного воз­раста. В первые годы заболевания, при отсутствии яркой клиниче­ской картины акромегалии, у пациенток при обследовании выяв­ляются такие нарушения в репродуктивной сфере, как галакторея, нарушения менструального цикла по типу опсоменореи, а затем и аменорея. В более поздний период заболевания нередко разви­ваются гипофункция и гипоплазия яичников, равно как и других эндокринных желез. Доказательством отрицательного влияния гиперпродукции СТГ на функцию репродуктивной системы яв­ляется тот факт, что лечение акромегалии и нормализация уровня СТГ в крови приводят к нормализации функции репродуктивной системы, вплоть до полного восстановления генеративной функ­ции [84].

В последнее время в литературе появились сообщения об уве­личении количества пациенток с так называемыми «молчащими» аденомами гипофиза. У таких пациенток с высоким уровнем СТГ и верифицированной аденомой гипофиза клиническая картина акро­мегалии практически отсутствует. Однако при обследовании у них достаточно часто выявляются нарушения функции репродуктивной системы.

Хорошо известна связь повышенного уровня ПРЛ в крови жен­щин с нарушениями функций репродуктивной системы. Однако до сих пор остается дискуссионным механизм влияния пролактинсе-кретирующей функции гипофиза на репродуктивную систему.

В настоящее время принято считать, что основная роль в регу­ляции секреции ПРЛ принадлежит нейромедиатору ДА, выступаю­щему в качестве ПИФ. Он действует через рецепторы на мембра­нах лактотрофов, уменьшая внутриклеточную концентрацию АМФ, транскрипцию гена ПРЛ, синтез и секрецию гормона. Действие ДА в аденогипофизе осуществляется с помощью рецепторов, которые принимают участие в подавлении активности аденилатциклазы.

Имеются и другие факторы, которые обусловливают секрецию ПРЛ, — тиролиберин (особенно), вазоактивный интестинальный пептид и, возможно, ГЛ.

Секреция ПРЛ, как и большинства других гормонов аденоги-пофиза, характеризуется наличием циркадианного ритма. Отмеча­ется увеличение его уровня в ночное время, а после пробуждения концентрация гормона начинает снижаться. Как и другие гормоны

2.2. Влияние эндокринных заболеваний

передней доли гипофиза, ПРЛ секретируется в пульсирующем ре­жиме с частотой 1—2 импульса за 6 ч.

Существует множество физиологических состояний, которые коррелируют с увеличением содержания ПРЛ в крови. К ним от­носятся: прием пищи, физическая активность, стресс, коитус, бе­ременность, кормление грудью и т.д. Длительное недосыпание вы­зывает увеличение содержания ПРЛ, которое можно расценивать как функциональную гиперпролактинемию в том случае, если не обнаружена патология турецкого седла.

В течение менструального цикла концентрация ПРЛ в крови растет в поздней фолликулиновой и остается увеличенной в течение всей лютеиновой фазы цикла, в конце которой имеет место сниже­ние уровня этого гормона.

В литературе имеются сведения об изменении характера им­пульсной секреции гонадотропинов при гиперпролактинемии. Ме­ханизм нарушения функции репродуктивной системы у пациенток с аменореей на фоне гиперпролактинемии заключается в нарушении базальной секреции гонадотропинов. Периодически наблюдаемые выбросы ЛГ у таких пациенток сравнимы с предовуляторными пи­ками ЛГ у здоровых женщин. Это свидетельствует о сохранности у таких пациенток гипоталамо-гипофизарных структур, ответствен­ных за циклическую секрецию гонадотропинов. Показано, что у подавляющего большинства пациенток с функциональной гипер-пролактинемией возникают прогестерон-дефицитные состояния, которые клинически проявляются ановуляцией и неполноценной лютеиновой фазой.

Синтез и выброс ПРЛ из лактотрофов интенсивно изучался в последние два десятилетия.

В противоположность другим клеткам аденогипофиза, в отсут­ствие гипоталамической регуляции лактотрофы синтезируют свой гормон в высокой концентрации. Разрушение срединного возвы­шения, перерезка ножки гипофиза, пересадка гипофиза под кап­сулу почки — все это приводит к гиперпролактинемии. Инкубация фрагментов гипофиза или изолированных клеток in vitro также ас­социируется с выбросом ПРЛ.

При анатомическом повреждении, действии массы больших гипофизарных или гипоталамических опухолей или при использо­вании антагонистов ДА в результате нарушения дофаминергическо-го гипоталамического контроля лактотрофов гипофиза возникает

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

гиперпролактинемия. Последняя представляет собой результат на­рушения гипоталамо-гипофизарной системы и приводит к гипо-гонадизму, снижению либидо и/или галакторее. Она может также развиваться при действии нейролептических препаратов, подобных резерпину и фенотиазину а также хлорпромазину и галоперидолу. Бромкриптин и (с недавних пор) перголид являются агонистами ДА, которые эффективно подавляют продукцию ПРЛ и использу­ются в клинической практике для лечения гиперпролактинемии. Только 10% случаев гиперпролактинемии устойчивы к действию бромкриптина, остальные реагируют значительным уменьшением гиперпролактинемии.

Помимо этих препаратов выделен целый ряд биологически ак­тивных соединений, которые также оказывают блокирующее дей­ствие на секрецию ПРЛ. К ним относятся: ГАМК, неочищенный гормон эпифиза и др. Глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны оказывают подавляющее действие на секрецию ПРЛ, эстрогены сти­мулируют продукцию и секрецию гормона.

Существует мнение, что стимулирующее действие на синтез ПРЛ оказывает тиролиберин. Показано, что тиролиберин является стимулятором секреции не только ТТГ, но и ПРЛ. Имеются данные о том, что тироксин и трийодтиронин не только тормозят секрецию ТТГ, но в некоторых случаях могут снижать секрецию ПРЛ. Уста­новлено также, что в роли стимуляторов секреции ПРЛ выступают серотонин, гистамин, окситоцин, ангиотензин, нейротензин и ряд других веществ.

В последнее десятилетие получен ряд доказательств наличия системы ауторегуляции секреции ПРЛ в лактотрофах, которая осу­ществляется по механизму обратной связи.

Наряду с принципиальным сходством в характере секреции ПРЛ и других тропных гормонов гипофиза имеются и существен­ные различия. В отличие от других тропных гормонов, импульсная секреция ПРЛ достаточно нерегулярна. Если характер секреции гор­мона роста зависит от уровня продукции Э₂, то, по мнению ряда авторов, такой зависимости в секреции ПРЛ не обнаруживается. Это указывает на тесную взаимосвязь гонадотропной и соматотропной, но не лактотропной функции гипофиза.

Ранее мы обсуждали положение о взаимодействии и взаимов­лиянии отдельных гипоталамических факторов, регулирующих

2.2. Влияние эндокринных заболеваний

отдельные тропные функции гипофиза, основанное на анатоми­ческой их близости в гипоталамусе и однотипности строения гипо-таламических генераторов (кольцевое строение) секреции тропных гормонов гипофиза. Установлено, что ингибитор секреции СТГ подавляет не только секрецию СТГ и инсулина, но и ПРЛ, а так­же индуцированную с помощью соматотропин-рилизинг фактора секрецию ТТГ.

Следовательно, один и тот же нейрогуморальный фактор может модулировать секрецию нескольких либеринов, а значит, и несколь­ких тропных гормонов.

Гиперпролактинемия может иметь место при пролактинсекрети-рующей аденоме гипофиза, акромегалии (как следствие продукции гормонов аденомой смешанной природы), беременности, хрони­ческой почечной недостаточности, гипоталамических нарушениях и терапии фармакологическими препаратами (фенотиазин, метил-дофа, метоклопрамид, верапамил и др.)

Уровень ПРЛ выше 1000 мМЕ/л обычно ассоциируется с про-лактиномой. Гиперпролактинемия, как правило, сопровождается нарушениями менструальной функции и (часто) галактореей у жен­щин, импотенцией и бесплодием у мужчин, головной болью, на­рушениями функций органов чувств.

Пролактиномы в большинстве случаев представляют собой гор-монсекретирующие гипофизарные аденомы. Эти моноклональные опухоли классифицируются как микро- (< 10 мм) или макропролак-тиномы (> 10 мм). Некоторые опухоли продуцируют одновременно ПРЛ и СТГ (смешанные соматотропинома и пролактинома). Лече­ние может быть фармакологическим (агонисты ДА), а при опреде­ленных формах (резистентность к препаратам) — хирургическим (транссфеноидальная резекция).

Таким образом, не только выраженные клинические формы за­болеваний надпочечников, щитовидной и поджелудочной желез, но и субклинические формы других эндокринных заболеваний (эндемический зоб, скрытая форма диабета) оказывают влияние на репродуктивную функцию женского организма. Это положение подтверждают данные исследования функционального состояния надпочечников, щитовидной железы, пролактин- и соматотропин-секретирующей функции аденогипофиза у 45 практически здоровых женщин активного репродуктивного возраста и у 234 пациенток с

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

гипо- и гипергонадотропными формами аменореи, СПКЯ и труб­ным бесплодием.

Проведенный анализ выявил специфическое для каждой из исследуемых патологий репродуктивной системы распределение субклинических форм эндокринных отклонений (см. таблицу).

Таблица