Основные фармакологические эффекты опиоидов

Киров 2008

Боль- это неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, сопровождающее повреждение тканей и многие заболевания. Это наиболее распространенный симптом, который, как правило, заставляет больного обращаться к врачу. Распространенность болей чрезвычайно велика, а последствия, вызываемые ею в организме, могут быть очень серьезными. Боль охватывает всего человека и может стать центральным пунктом патологического состояния.

Как личное страдание и переживание боль невозможно передать и невозможно измерить. Поэтому лечащий врач полагается на свою субъективную оценку страданий пациента, на свой опыт, на знания фармакологических свойств анальгетиков и других болеутоляющих средств. Для лечения сильных непереносимых болей используют наркотические анальгетики (опиоиды). При слабых и умеренных болях назначают ненаркотические анальгетики.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Опиоиды- это естественные или синтетические вещества, которые связываются со специфическими рецепторами, называемыми опиоидными. Эти рецепторы широко распространены в ЦНС и являются местом действия эндогенных полипептидов, получивших название эндорфины и энкефалины. Эндорфины, энкефалины и синтетические опиоиды тормозят проведение болевых импульсов в спинном мозге, обладают обезболивающим эффектом, а также участвуют в нейро-гуморальной и эндокринной регуляции, в контроле эмоций и поведения, циркуляторных реакций. В организме человека имеется несколько типов опиоидных рецепторов (мю, каппа, сигма, дельта, эпсилон), стимуляция которых связана с определенными фармакологическими эффектами. Так анальгетический эффект и депрессия дыхания связаны со стимуляцией мю- и каппа-рецепторов, седация - каппа-рецепторов, физическая зависимость - мю-рецепторов. Сродство к различным видам рецепторов несколько различается у различных опиоидов, в связи с чем отличаются фармакологические эффекты различных опиоидов. На молекулярном уровне опиоидные рецепторы сопряжены с G-белками мембран клеток и могут влиять на трансмембранные потоки ионов калия и кальция и фосфорилирование белков. Препараты этой группы выписываются на специальных бланках для наркотических веществ и подлежат специальному учету и хранению.

Препараты, тропные к опиоидным рецепторам, делятся на 3 группы:

1. Агонисты - вызывают стимуляцию опиоидных рецепторов (классические опиоиды - морфин, промедол, фентанил).

2. Антагонисты - вызывают блокаду опиоидных рецепторов (налоксон), но без их стимуляции и не оказывают обезболивающего эффекта, снимают действие агонистов.

3. Частичные антагонисты (агонисты/антагонисты) - оказывают одновременно и стимулирующий, и блокирующий эффекты (налорфин).

Основные фармакологические эффекты опиоидов

Анальгетический эффект. Способность подавлять восприятие боли является наиболее характерным и ценным свойством этой группы препаратов. Ради этого они чаще всего используются в клинической практике. При этом повышается порог болевой чувствительности в результате торможения передачи, интеграции и интерпретации болевых импульсов, проходящих через болевые пути. Обезболивающий эффект морфина реализуется следующим образом:

- Вследствие воздействия на лимбическую систему тормозится эмоциональная реакция на боль. Пациент в состоянии локализовать боль, но она теряет выраженный характер и деперсонифицируется.

- В сером веществе среднего мозга вокруг сильвиева водопровода активизируются нисходящие пути, тормозящие болевое ощущение.

- На уровне сегментов спинного мозга подавляется переключение восходящих болевых импульсов.

Степень анальгетического эффекта пропорциональна дозе, но доза ограничена сопутствующей депрессией дыхания. В обычных дозах анальгезия неполная, то есть ощущения боли снижены, но не устранены полностью, поскольку полная анальгезия ведет к глубокой депрессии дыхания. Лишь во время наркоза, когда проводится ИВЛ и угнетение дыхания не проявляется, используются высокие дозы наркотических анальгетиков, позволяющих полностью подавить боль.

Потребность в наркотических анальгетиках снижается, если в периоперационном обеспечении хирургических вмешательств используются препараты, содержащие митохондриальный субстрат – янтарную кислоту. Механизм фармакодинамического взаимодействия связан с ее антигипоксическим, антистрессорным, антиоксидантным эффектами.

Сравнительная анальгетическая активность основных опиоидов приводится в таблице:

препарат	равноанальгети-ческая доза	относительная сила действия
морфин промедол фентанил	10 мг 70 мг 0,1-0,2 мг	0,1-0,2

Действие на психическую сферу. В обычных дозах опиоиды вызывают седацию, апатию, сонливость, эйфорию с усилением чувства собственного достоинства. Снижают способность человека к сложным мыслительным функциям, нарушают двигательную координацию. Приятные ощущения достоверно часто встречаются только у пациентов с зависимостью к опиоиду. У большинства при первых введениях наркотических анальгетиков может появиться дисфория, сопровождающаяся тревогой, беспокойством, головными болями, головокружением, тошнотой, рвотой.

Источником многих бед для человека является способность опиоидов при повторном использовании вызывать эйфорию и нереальные ощущения. Они проявляются обострением слуховой и зрительной чувствительности, появлением галлюцинаций. Подавляются отрицательные эмоции и страх. Возникает ощущение отрешенности, легкости, безмятежности, физического и душевного комфорта. Возникает желание повторно произвести эти эффекты, что ведет к развитию психической зависимости, а затем наркотический анальгетик используется уже не для получения удовольствия, а для снятия крайне неприятных симптомов абстиненции. У пристрастившегося эти симптомы проявляются резко выраженной дисфорией, потливостью, рвотой, непреодолимым стремлением к приему опиоида. При сформировавшейся физической зависимости основной заботой (наркомана) является добывание следующей дозы препарата любой ценой. Такой человек становится социально опасным.

Параллельно с развитием пристрастия развивается толерантность или привыкание. Толерантность- это необходимость увеличения дозы для получения того же эффекта. Наркоманы переносят поразительно высокие (до 100-200-кратных значений) дозы наркотических анальгетиков, которые не переносят обычные люди. При лишении наркотика толерантность быстро теряется, а наркоман вводит дозу, которую он обычно принимал и погибает от остановки дыхания. Распространение наркомании является большой медицинской и социальной проблемой. Поэтому опиоиды должны назначаться только при сильных болях, а длительность их применения должна быть ограничена абсолютно необходимым периодом времени. После однократного введения опиоидов даже в высоких дозах пристрастие не развивается.

Действие на дыхание. Все опиоиды угнетают дыхание пропорционально дозе. Эта депрессия дыхания обусловлена прямым эффектом на респираторные центры и снижением их чувствительности к углекислому газу. Опиоиды подавляют чувство недостатка воздуха. В результате уменьшается частота дыхания и в случае передозировки - остановка дыхания. Депрессия дыхания ограничивает дозу опиоида, которую можно ввести больному. Препараты этой группы также угнетают кашель за счет торможения кашлевого рефлекса. Анальгетическое и противокашлевое действие не коррелируют друг с другом.

Действие на кровообращение. Опиоиды оказывают минимальное действие на кровообращение, они не влияют на сократимость миокарда. Морфин и промедол обладают свойствами вазодилятора, а фентанил - вазоконстриктора.

Действие на ЖКТ. Все опиоиды оказывают стимулирующее действие на хеморецепторную триггерную зону рвотного центра продолговатого мозга, в связи с чем может развиться тошнота и рвота. Они уменьшают выработку желудочного сока, снижают перистальтику кишечника и стимулируют циркулярные мышечные волокна ЖКТ (пилорический, илеоцекальный сфинктер), приводя к запору. Увеличивают тонус желчных и панкреатических протоков, вызывая спазм сфинктера Одди, что может вызвать желчную колику. По аналогии, спастическое сокращение сфинктера мочевого пузыря и снижение дренажа мочи могут привести к нарушению мочеиспускания.

Действие на органы зрения. Все опиоиды вызывают миоз путем стимуляции окуломоторного центра ствола мозга. К этому эффекту не развивается толерантность. Зрачки приобретают вид булавочной головки. Такой характерный вид зрачка имеет важное диагностическое значение у наркоманов и при отравлениях опиоидами.

Метаболизм. Снижают температуру тела (через уменьшение теплопродукции) и скорость метаболическиех процессов, особенно, энергопродукцию. Оказывают гистаминогенный эффект.

Общие показания к использованию опиоидов:

1. Лечение сильного болевого синдрома при травмах, в послеоперационном периоде, при остром инфаркте миокарда, при некоторых других заболеваниях.

2. Как анальгетический компонент общей анестезии для подавления боли и вегетативных реакций.

Морфин

Основной алкалоид опия, назван в честь бога сна Морфея. Его получают из высушенного сока коробочек мака (Papaver somniferum).

Действие морфина может быть разделено на центральное и периферическое. В свою очередь центральное действие делится на угнетающее и возбуждающее. К угнетающим эффектам относят анальгезию, седацию, подавление кашлевого рефлекса, угнетение респираторного центра, снижение метаболического уровня, угнетение вазомоторного центра. Возбуждающие эффекты включают эйфорию, галлюцинации, миоз (возбуждение окуломоторного центра), тошноту и рвоту (стимуляция хеморецепторной триггерной зоны), брадикардию (вагусная стимуляция). К периферическим эффектам относят гистаминогенный, а также увеличение тонуса гладких мышц кишечника и бронхов.

Как и другие опиоиды, морфин угнетает дыхание путем прямой депрессии дыхательного центра ствола мозга. Подавляет кашель. Повышает тонус гладких мышц бронхов и поэтому препарат не используют у больных с бронхиальной астмой.

Расширяет вены и артериолы, что вызывает депонирование крови и может привести к небольшому снижению АД. Способность морфина вызывать вазодиляцию используют в клинической практике для снижения пре- и постнагрузки в лечении острой левожелудочковой недостаточности и отека легких. Вызывает умеренную брадикардию.

Как и все опиоиды морфин может вызвать тошноту, рвоту. Стимулирует гладкие мышцы тонкого и толстого кишечника, но замедляет перистальтику и спазмирует кишечные сфинктеры, что приводит к спастическому запору. Повышает давление в желчевыводящей системе и может провоцировать желчную колику. Морфин вызывает сокращение мочеточников и спазм сфинктера мочевого пузыря, что может привести к задержке мочи и разрыву мочевого пузыря.

Морфин оказывает сильный гистаминогенный эффект, заметно превышая в этом отношении все остальные опиоиды. Поэтому он может вызвать кожный зуд, кожные реакции и даже анафилактический шок.

Обычная доза морфина составляет 10 мг п/к, в/м или в/в. В последнем случае желательно дозу разделить на несколько частей и вводить в соответствии с клиническим эффектом. При увеличении дозы более 10 мг в большей степени возрастают побочные эффекты, чем обезболивающее действие.

Показания к использованию морфина:

1. Сильные боли (послеоперационный период, ОИМ, травма, онкологические боли).

2. Лечение кардиогенного отека легких.

Передозировка морфина ведет к депрессии дыхания (редкое периодическое дыхание типа Чейн-Стокса или Биотта). Антидотом морфина является антагонист опиоидых рецепторов налоксон. В/в введение налоксона ведет к восстановлению дыхания.

Большой проблемой клинического использования морфина является развитие лекарственной зависимости. При регулярном введении морфина каждые 4 часа к нему развивается физическая зависимость уже через 24 часа. Поэтому очень важно не использовать его без необходимости, а в случае использования ограничиваться абсолютно необходимым периодом времени.

Существуют пролонгированные формы морфина, применяющиеся при хроническом болевом синдроме.

- Морфилонг - применяется только внутримышечно;

- MST-континум - таблетки 10 мг, 30 мг, 60 мг, 100 мг и 200 мг для перорального применения при интенсивных хронических болях у онкобольных.

Омнопон

Частично очищенный экстракт опия. Основным его компонентом является морфин. Кроме морфина в омнопоне содержится кодеин, папаверин и другие алкалоиды опия. Благодаря наличию папаверина омнопон вызывает меньший спазм гладкой мускулатуры. По анальгетической активности несколько уступает морфину, но вызывает большую седацию. В 1 мл 1% амнопона содержится 6,7 мг морфина.

Средняя доза составляет 10 мг в/м или п/к.

Выпускается в ампулах по 1 мл 1 или 2% р-ра.

Промедол

Синтетический опиоид. В 10 раз слабее морфина по анальгетическому эффекту. Обладает спазмолитическим действием. Расслабляет гладкие мышцы сосудов. Сравнительно слабо подавляет кашлевой рефлекс. Обладает некоторым антиаритмическим действием. Вызывает седацию и сравнительно низкую степень эйфории. Используют при менее сильных болях, чем морфин, а также при почечных и кишечных коликах. Побочные эффекты выражены слабее, чем у морфина.

Обычная доза составляет 20 мг в/в или в/м. Длительность действия около 2 часов. При повторных введениях высоких доз возможна кумуляция метаболита промедола, который может вызвать судороги. Выпускается в ампулах по 1 мл 2% р-ра.

Трамал (трамадол)

Опиоид для купирования боли сильной и средней интенсивности. В отличие от других опиоидов не вызывает седации, не угнетает дыхание и не вызывает кардиодепрессию. Может отпускаться по обычному рецепту врача.

Формы выпуска: капсулы по 0,05 г, раствор для приема внутрь (1 мл содержит 0,1г активного вещества) во флаконах, суппозитории по 0,1г, раствор для инъекций (1 мл - 0,05 г активного вещества) в ампулах.

Фентанил

Синтетический опиоид, близкий к промедолу по химической структуре. По анальгетической активности в 100 раз превышает морфин и в 500 раз - промедол. Такая высокая анальгетическая активность позволяет полностью подавить болевые ощущения, однако это возможно лишь при проведении ИВЛ, так как фентанил угнетает спонтанное дыхание. Используется почти исключительно для достижения анальгетического компонента общей анестезии.

Обычная доза фентанила составляет 0,1 мг в/в. Эффект начинается через 1-2 минуты и продолжается 20-30 минут. Введение дозы более 0,1 мг уже несовместимо с самостоятельным дыханием и требует проведения ИВЛ. Является вазоконстриктором. Повторные дозы фентанила ведут к кумуляции, что удлиняет анальгетический эффект и затрудняет восстановление дыхания. Выпускается в ампулах по 2 мл 0,05% р-ра.

Налоксон

Это единственный чистый антагонист опиоидных мю- рецепторов. Он вытесняет из связи с опиоидными рецепторами все известные наркотические анальгетики. Сам не обладает анальгетической (внутренней) активностью. Устраняет все эффекты опиоидов (анальгезию, депрессию дыхания, угнетение сознания). Единственным показанием к его применению является передозировка или отравление опиоидами. В этом отношении налоксон - препарат выбора.

Обычная доза налоксона составляет 0,4 мг в/в. Эффект сохраняется 1 час. Под влиянием налоксона нормализуется дыхание, прекращается анальгетический эффект, восстанавливается сознание. У наркоманов ведение налоксона вызывает симптомы тяжелой опиатной абстиненции. Выпускается в ампулах по 1 мл 0,04% раствора.

Налорфин

Обладает свойствами частичного антагониста опиатных рецепторов и одновременно действует как агонист, то есть снимает признаки передозировки опиоидов и одновременно оказывает обезболивающий эффект. Показаниями к его применению является передозировка опиоидов. По силе действия уступает налоксону в 30-40 раз.

В последние годы создан ряд опиоидов, которые широко используются в клинической практике.

Валорон (тилидин)

Опиоид для приема внутрь при болях различного генеза. Препарат выводится преимущественно почками в неизменном виде. При нарушенной функции почек возможен пролонгированный эффект.

Форма выпуска: 1) раствор для инъекций (1 мл - 0,05 г активного вещества) в ампулах;

2) капсулы, содержащие 0,05 г тилидина (по 10, 20, 100 капсул в упаковке);

3) капли для приема внутрь по 10 мл, 30 мл и 100 мл во флаконах. 20 капель содержат 0,05 г активного вещества;

4) суппозитории, содержащие 0,05 г тилидина.