Понятие о гемостазе. Механизмы и стадии свертывания.

Свертывание крови (гемокоагуляция) является защитным механизмом организма, направленным на сохранение крови в сосудистой системе. В результате свертывания кровь из жидкого состояния переходит в желеобразный сгусток за счет превращения фибриногена (растворимого в воде белка плазмы) в фибрин (не растворимый в воде белок). Первые шаги по раскрытию механизма свертывания крови дерптским физиологом А.А. Шмидтом (1863-1864). Он обнаружил некоторые факторы свертывания, признал ферментативную природу реакций и их фазность. По современным представлениям в процессе свертывания крови принимают участие много факторов: плазменные, тромбоцитарные, сосудистого эндотелия и субэндотелия, а также форменные элементы.

Плазменные факторы свертывания крови -обозначаются римскими цифрами, активация фактора обозначается добавлением буквы «а»:

- I - фибриноген, образуется в печени

- II - протромбин, образуется в печени при участии витамина К. Под действием протромбиназы (образуется в первой стадии коагуляционного гемостаза) от него отщепляется альфа тромбин (очень активен, но быстро нейтрализуется антитромбином III), бета тромбин (менее активен, но устойчив к действию гепарина и антитромбина III), гамма тромбин (не имеет свертывающей активности, но обладает фибринолитическим действием)

- III - тканевой тромбопластин, входит в состав мембраны клеток многих тканей. При контакте с Vila и с ионами кальция способен активизировать X фактор

- IV - ионы кальция (поступает с пищей, концентрация в плазме 2.0-2,75 ммоль/л. Участвует в активации протромбиназы, переходе фибриногена в фибрин,

агрегации тромбоцитов, ретракции тромба, связывает гепарин и ингибируют фибринолиз

- V - проакцелерин. образуется в печени. Необходим для образования протромбиназы. Активированный и связанный с рецепторами тромбоцитов (Va - акцелерин) создает оптимальные условия для взаимодействия Ха (протромбиназы) с протромбином.

- VI - акцелерин. исключен из классификации

- VII - проконвертин. образуется в печени с участием витамина К. принимает участие в образовании протромбиназы. активирует X и его действие на протромбин. Сам активируется факторами III и Па

- VIII - антигемофильный глобулин А. образуется в печени, селезенке, лейкоцитах, эндотелии, почках. Действует на 1Ха и в 500 раз увеличивает его действие на переход. X в Ха. Сам VIII активируется тромбином. Недостаток этого фактора приводит к развитию классической гемофилии А, наблюдающейся только у мужчин.

- IX - антигемофильный глобулин В, или Кристмас фактор, образуется в печени при участии витамина К. концентрация в плазме 0.004 г/л. Активирует переход X в Ха и VII в Vila. Недостаточность этого фактора приводит к развитию гемофилии В (болезнь Кристмаса)

- X - фактор Стюарта-Прауэра, образуется в печени при участии, витамина К. Является центральным компонентом протромбиназы, переводит протромбин в тромбин. Активируется IXa, Villa. РЗ по медленному пути и Vila. Ill по быстрому пути. Активируется также ферментом из яда гадюки.

- XI - плазменный предшественник тромбопластина. или антигемофильный фактор С, переводит IX в IXa. Сам активируется факторами ХПа, XIV, XV. Недостаточность этого фактора приводит к кровоточивости

- XII - фактор контакта (Хагемана), предположительно образуется эндотелиоцитами, лейкоцитами, макрофагами. Активизируется отрицательнозаряженными

поверхностями, адреналином XIV . контактом с волокнами коллагена, способствует образованию протромбиназы

- XIII фибринстабилизирующий фактор (глутаминтрансфераза), образуется фибробластами, мегакариоцитами, препятствует фибринолизу

- XIV - фактор Флетчера (прекалликреин). образуется гранулоцитами, клетками кишечника, почек, слюнных, слезных и потовых желез, участвует в активации VII. IX. XII факторов и плазминогена

- XV - фактор Фитцжеральда (высокомолекулярный кининоген), образуется в тканях, при активации XlVa факторм превращается в кинины (брадикинин, каллидин). Участвует в активации XII, XI факторов и плазминогена. Таким образом XIV и XV факторы и их активированные формы образуют кинин-калликрииновую систему, образующие кинины (брадикини, каллидин), участвующие в активации свертывания крови, фибринолиза и вазодилятации.

Тромбоцит арные факторы обозначаются арабскими цифрами. В настоящее время известно 15. которые приведены выше.

Сосудистый эндотелий синтезирует ряд веществ, препятствующих свертыванию крови: 1) активатор плазминогена - превращает плазминоген в плазмин (фибринолизин); 2) простоциклин ПГИ] - ингибитор агрегации тромбоцитов; 3) антитромбин-Ш .- самый мощный антикоагулянт - он ингибирует активность всех факторов внутреннего механизма образования

протромбиназы. а также активизирует гепарин (в его отсутствии гепарин не проявляет свой эффект); 4) АДФазу, которая регулирует количество АДФ в крови необходимого для свертывания крови. Помимо этих факторов на поверхности сосудистого эндотелия сорбируется гепарин и тем самым препятствует тромбообразованию.

Сосудистый субэндотелий синтезирует факторы, которые способствует коагуляции крови: 3) колаген-активатор тромбоцитов - способствует агрегации тромбоцитов; 2) фактор Хагелшна - от активности которого зависит процесс коагуляции. Форменные элементы участвуют в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе.

В ответ на повреждение сосуда развертываются два последовательных процесса - сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и коагуляцйонный гемостаз (ферментативное свертывание).

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз - первый этап свертывания крови, осуществляет остановку кровотечения в сосудах микроцйркуляции (их диаметр менее 200мкм). При повреждении сосуда происходит образование тромба, чему способствуют свойства субэндотелия. Одновременно, в ответ на повреждение сосуда возникает спазм (сокращение) гладких мышц под влиянием серототша. Все это уменьшает кровоток из поврежденного сосуда. Благодаря адгезивно-агрегациониой функции тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки образуется тромбоцитарная пробка, при котором различают следующие фазы:

-1ф - спазм поврежденных сосудов: а) первичный спазм – за счет рефлекторного механизма при взаимодействии медиатора норадреналина с альфа адренереактигной субстанцией FMK сосудов; б) вторичный спазм - поддержи вается адреналином, серотонино.м. трмбоксаном А2;

2ф - адгезия - прилипание тромбоцитов в зоне повреждения сосуда

Зф '- агрегация тромбоцитов, скучивание с образованием конгломерата из тромбоцитов: а) активация тромбоцитов, запускается действием на их рецепторы АДФ, серотоиина, тромбина, адреналина; б) реакция освобождения, при этом из тромбоцитов освобождается ряд активных веществ (тромбоцитарные факторы), в) обратимая агрегация тромбоцитов, тромбоцитарные

факторы активируют . рецепторы тромбоцитов к фибриногену, фактору Виллебрандта и коллагену, что приводит к скручиванию и склеиванию тромбоцитов с образованием конгломератов из 10-20 тромбоцитов, которые приклеиваются к месту повреждения, г) необратимая агрегация, при которой тромбоциты теряют свою структурность и склеиваются в гомогенную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови. Эта реакция происходит под действием тромбина, разрушающего мембрану тромбоцитов, что ведет к выходу из них серотоиина, гистамина, ферментов и факторв свертывания крови. Освобождение факторов дает начало коагуляционному гемостазу. - 4ф - ретракция (сокращение) тромбоцитарного тромба осуществляется сократительным белком тромбоцитов - тромбостенином (Р-6), стабилизация фибринстабилизирующим фактором тромбоцитов (Р9) Показателем активности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза является время кровотечения (норма 4 мин) Коагуляцйонный гемостаз, это ферментативное свертывание крови, при котором происходит превращение фибриногена в фибрин, в результате чего образуется кровяной сгусток, закупоривающий выход из сосуда. При коагуляционном гемостазе различают следующие фазы: (А.А. Шмидт, 1861; П. Моравитц, 1904):

1 фаза - это образование активного ферментного комплекса, который раньше назывался тромбопластином, а в настоящее время - протромбиназой (комплекса, состоящего из активированного X фактора, акцелерина, тромбоцитарного тромбопластина и ионов кальция - Ха + V + РЗ + ионы кальция). Эта фаза осуществляется двумя путями 1) внутренний путь (медленный - 5-8мин) за счет следующих последовательных процессов: повреждение эндотелия вызывает активацию XII - ХИа (она может быть усилена при активации XIV фактора), ХИа вызывает активацию

плазменного предшественника тромбопластина (ХИа + XI -

XIa), XIa активирует антигемофильный глобулин В (ХИа + IX ~ 1Ха), который образует комплекс с антигемофильным глобулином А (VIII), РЗ и ионами кальция, 1Ха с указанным комплексом активирует X, образуется протромбиназа (Ха + V + РЗ + ионы кальция); 2) внешний путь (быстрый - 5-1 Ос) за счет следующих процессов: повреждение тканей с освобождением тканевых фосфолипидов (III), которые активируют проконвертин (VII + III + Са - Vila), затем Vila с комплексом III и Са активируют переход X в Ха, образуется тканевая протромбиназа.. Это наиболее длительный процесс коагуляции и может протекать в тканях (внешний механизм образования протромбиназы) и внутри сосуда (внутренний механизм образования протромбиназы). При внешнем механизме в результате взаимодействия крови с тканью в тканях активируется тканевой тромбопластин (III). Вместе с VII и IV он активирует X. Затем активный X взаимодействует с V и с фосфолипидами тканей или плазмы, в результате чего образуется протромбиназа (тканевой тромбопластин, или тромбокиназа). Внутренний механизм образования протромбиназы сводится также к активации X, который соединяется с V и с фосфолипидами, образуя протромбиназу (кровяной тромбопластин). В данном механизме активация X идет иначе: вначале происходит активация XII под влиянием контакта крови с участком повреждения и при воздействии XIV, Активный XII совместно с XV активирует XI. Активный XI совместно с IV активирует IX, который активирует VIII. Активный VIII осуществляет активацию X.

2 фаза - это образование тромбина (На) из протрмбина (II) под влиянием протромбиназы. Этот процесс осуществляется очень быстро (2-5с). Эта фаза протекает с участием факторов IV, V, X, а также РЗ за счет которого повышается активность протромбиназы в 1000 раз.

3 фаза - это • образование фибрина. Под влиянием тромбина от фибриногена отщепляются фибринопептиды В и А и образуется фибрин-мономер (Im), который благодаря свободным связям образуют сеть волокон фибрина - фибрин-

полимер S (растворимый фибрин и чувствителен к плазмину), далее под действием фибринстабилизирующего фактора (ХШа) и фибриназы тканей, тромбоцитов и эритроцитов происходит образование окончательного (нерастворимого) фибрина. Фибриназа образует прочные пептидные связи между соседними молекулами фибрина-полимера, что увеличивает его прочность и устойчивость к фибринолизу. В фибриновых нитях задерживаются форменные элементы крови - формируется кровяной сгусток (тромб), который уменьшает или полностью прекращает кровопотерю. В этой фазе принимают также участие РЗ и Р4. образуется нерастворимый фибрин (нечувствителен к плазмину).

4 фаза - ретракция сгустка крови (уплотнение), или посткоагуляционная фаза '(70 мин) - ретракция тромба, осуществляется за счет сократительных белков тромбоцитов, находящихся в тромбе, при этом объем тромба уменьшается на 50%. Спустя некоторое время после образования сгустка, он начинает уплотняться. Этот процесс протекает с участием Р6 (белок - тромбостенин) и ионов кальция. В результате ретракции тромб плотнее закрывает поврежденный сосуд и сближает края раны.

Затем активизируется противосвертывающая система, происходит фибринолиз - постепенное ферментативное растворение образовавшегося фибрина. Этот процесс начинается одновременно с ретракцией сгустка и в результате этого восстонавливается просвет закупоренного сосуда. Расщепление фибрина происходит под влиянием плазмина (фибринолизина), который находится в плазме в виде профермента плазминогена, активирование которого происходит под влиянием активатора плазминогена.

Нарушение процесса свертывания крови происходит при • недостатке или отсутствии какого-либо фактора, участвующего в гемостазе. Например, наследственное заболевание гемофилия (несвертываемость крови), которое встречается только у мужчин и характеризуется частыми и