Новая парадигма формирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ

Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность: две стороны одного процесса? Обзор литературы

Березин Александр Евгеньевич

· Запорожский государственный медицинский университет

Резюме.Настоящий обзор посвящен обсуждению клинических, патофизиологических, прогностических различий у пациентов с двумя фенотипами хронической сердечной недостаточности (ХСН), представленными как систолическая или диастолическая дисфункция миокарда. Рассматриваются концептуальные модели формирования ХСН исходя из возможности существования двух различных в патогенетическом и прогностическом аспекте фенотипов дисфункции миокарда. Представлены данные о биомаркерной идентификации риска пациентов с ХСН в зависимости от величины фракции выброса левого желудочка.

УДК 616.12-008.46

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) как потенциально фатальная стадия любого кардиоваскулярного заболевания не только демонстрирует устойчивый рост в общей популяции, но и отличается существенными экономическими затратами системы здравоохранения в отношении улучшения клинического статуса пациентов, повышения качества их жизни, снижения риска наступления неблагоприятных клинических исходов (Mosterd A., Hoes A.W., 2007; McMurray J.J., 2010). Существенное снижение вероятности 5-летней выживаемости у пациентов с ХСН ишемического или неишемического генеза по сравнению с лицами без дисфункции миокарда придает этой проблеме высокую социальную значимость (Ste­wart S. et al., 2001; Brouwers F.P. et al., 2013). К сожалению, современные методы лечения ХСН пока не в состоянии обеспечить снижение смертности таких пациентов до популяционного порога независимо от возраста пациентов и этиологической природы заболевания (Yamamoto K. et al., 2009; Oudejans I. et al., 2011).

Одним из ключевых индикаторов тяжести дисфункции миокарда у пациентов с ХСН является величина глобальной фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), характеризующая его сократительную способность (Kirkpatrick J.N. et al., 2007). В рутинной клинической практике ФВ ЛЖ достаточно просто детектируется с помощью трансторакальной эхокардиографии, которая отличается высокой чувствительностью к воспроизведению при повторных измерениях (Popescu B.A. et al., 2009). В соответствии с действующими клиническими соглашениями, величина ФВ ЛЖ <45–50% рассматривается как сниженная (Paulus W.J. et al., 2007; Lindenfeld J. et al., 2010; McMurray J.J.V. et al., 2012; Yancy C.W. et al., 2013).

ХСН со сниженной ФВ ЛЖ обычно детектируется у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) (≈⅔ всех больных), кардиомиопатией с дилатационным фенотипом, тогда как у лиц с артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа частота выявления ХСН со сниженной ФВ ЛЖ существенно ниже (McMurray J.J., 2010). При этом около половины всех пациентов с ХСН имеют так называемую сохраненную ФВ ЛЖ, несмотря на наличие клинических признаков дисфункции миокарда (Lam C.S. et al., 2011). Этот фенотип ХСН превалирует в женской популяции, у лиц пожилого возраста, пациентов с АГ, анемией, ожирением, хронической болезнью почек, СД 2-го типа, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Alagiakrishnan K. et al., 2013). Однако существенных различий в частоте большинства коморбидных состояний между обоими фенотипами ХСН не установлено, как и не отмечено появление каких-либо клинических особенностей для лиц с ХСН в зависимости от величины ФВ ЛЖ (Hogg K. et al., 2004).

Необходимость распределения пациентов с ХСН в когорты в зависимости от величины ФВ ЛЖ объясняется существованием серьезных различий в ожидаемой 5-летней выживаемости и риске повторных госпитализаций (Gupta A. et al., 2014; Snyder M.L. et al., 2014). Несмотря на то, что оба фенотипа ХСН, ассоциированные с различной величиной ФВ ЛЖ, характеризуются неблагоприятным прогнозом, установлено, что риск наступления летального исхода для больных со сниженной ФВ ЛЖ по сравнению с таковыми с сохраненной ФВ ЛЖ существенно выше (Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC), 2012; Alsamara M., Alharethi R., 2014). Вместе с тем хорошо известно, что среди лиц со сниженной ФВ ЛЖ преимущества в выживании имеют пациенты с ФВ ЛЖ >35–40%, а также те больные, у которых в результате терапии ХСН эта величина изменилась в сторону повышения и составила >45% (Blecker S. et al., 2014). Отметим, что клиническая оценка тяжести ХСН, основанная на верификации функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association — NYHA), часто не коррелирует с величиной ФВ ЛЖ и уровнем таких прогностических биологических маркеров, как галектин-3, фактор роста фибробластов-15 и N-терминальный фрагмент (N-terminal prohormone — NT-pro) мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-МНУП) (Jarolim P., 2014; Yin Q.S. et al., 2014). Кроме того, подходы к диагностике и лечению двух фенотипических вариантов ХСН также существенным образом различаются (Dunlay S.M. et al., 2014; Subzposh F. et al., 2014). В этой связи складывается впечатление, что ХСН со сниженной и сохраненной ФВ ЛЖ, вероятно, не столько стадии эволюции одного заболевания, сколько различные фенотипы последнего со свойственными им клиническими исходами и прогнозом. Дискуссия вокруг этого предположения не проявляет исключительно академический характер, поскольку от точки зрения на этот вопрос зависит выбор тактики и стратегии лечения обоих фенотипов ХСН. Настоящий обзор посвящен обсуждению вопроса о патофизиологических эквивалентах формирования и прогрессирования двух фенотипических форм ХСН, представленных как преимущественно систолическая и диастолическая дисфункция миокарда.

Дефиниция фенотипов ХСН

ХСН определена как синдром, развивающийся в результате различных кардио­васкулярных заболеваний, приводящих к неспособности сердца обеспечить системный кровоток адекватно метаболическим потребностям организма, что сопровождается внутрисердечными и периферическими гемодинамическими сдвигами, кардиоваскулярным ремоделированием и нарушениями нейрогуморальной регуляции кровообращения (McMurray J.J.V. et al., 2012; Yancy C.W. et al., 2013). ХСН может являться результатом относительно длительной эволюции кардиоваскулярного заболевания. Вместе с тем прогрессирование ХСН может проявляться либо внезапным, либо постепенным усилением или появлением новых клинических симп­томов дисфункции миокарда (Lindenfeld J. et al., 2010). Острая декомпенсация ХСН, повлекшая за собой госпитализацию, как правило, обусловлена сочетанием нескольких факторов, а именно: прогрессирование дисфункции миокарда, нейрогуморального дисбаланса, прогрессирование системного воспаления (McMurray J.J.V. et al., 2012; Yancy C.W. et al., 2013). При этом остро декомпенсированная ХСН рассматривается как самостоятельный синдром вне острой сердечной недостаточности (Gupta A. et al., 2014).

В зависимости от состояния глобальной сократительной способности миокарда принято выделять ХСН со сниженной (<45–50%) и сохраненной (>50%) ФВ ЛЖ. Можно согласиться с тем, что границы обоих фенотипов ХСН представляются достаточно условными, а попытки их четко определить выглядят несколько натянутыми (таблица). Тем не менее, рациональность подобного подхода все-таки имеет место быть. Предполагалось, что оба фенотипа представляют собой разные патогенетические стадии эволюции ХСН (Curtis J.P. et al., 2003). В качестве доказательства обычно приводили данные проспективных и обсервационных исследований, демонстрирующих различия в величине ожидаемой продолжительности жизни, показателях смертности и потребности в госпитализации вследствие прогрессирования ХСН у пациентов с сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ (Cleland J.C.F. et al., 2000; Fonorrow G.C. et al., 2007; Ambedkar A.V. et al., 2009). Причем отмеченные различия сохранялись даже при коррекции данных в зависимости от основных причин смерти пациентов с ХСН, включая ишемические и неишемические (Iyngkaran P. et al., 2012; Grzywa-Celińska A. et al., 2013; Snyder M.L. et al., 2014).

Таблица Сопоставление фенотипов ХСН.
Модифицировано по: A. Maisel et al. (2010), J.C. Kelder et al. (2011a; b), J.J. McMurray (2010) и К. Komamura (2013)

Характеристика	Фенотип «систолическая дисфункция»	Фенотип «диастолическая дисфункция»
Возраст пациентов	Превалируют лица молодого и среднего возраста	Превалируют пациенты пожилого и старшего возраста
Гендерные особенности	Превалируют мужчины	Превалируют женщины
Преобладающая этиология	ИБС, ДКМП, СД, АГ	АГ, анемия, ожирение, СД, ХОБЛ, ХБП, ГКМП
Глобальная ФВ ЛЖ	<45%	>45–50%
КДО	Значительно увеличен	Не изменен, реже уменьшен
КСО	Значительно увеличен	Может быть увеличен
КДД ЛЖ	Значительно повышено	Повышено
Дилатация ЛП	Значительная	Умеренная
Тип ремоделирования ЛЖ	Эксцентрическая гипертрофия	Концентрическая гипертрофия, концентрическое ремоделирование
«Жесткость» ЛЖ	Не изменена или умеренно повышена	Значительно повышена
Соотношение E/Em	Обычно >15 ед., реже >8 ед.	Обычно >8 ед.
Концентрация МНУП/NT-pro-МНУП с отрицательным диагностическим значением	Обычно <300 и <100 пг/мл соответственно при острой манифестации и <125 и <35 пг/мл соответственно при относительно постепенной эволюции
Концентрация MR-pro-ПНУП с отрицательным диагностическим значением	Обычно <120 пмоль/л при острой манифестации

КДО — конечно-диастолический объем; КСО — конечно-систолический объем; КДД — конечно-диастолическое давление; ЛП — левое предсердие; MR-pro-ПНУП — среднерегио­нарный фрагмент предсердного натрийуретического пептида; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; ХБП — хроническая болезнь почек; ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия.

Однако описанные выше особенности в популяциях пациентов с ХСН с различными типами тотальной контрактильной дисфункции нивелировались при пролонгации наблюдения за ними (Blais C. et al., 2014). Отметим, что среди пациентов со сниженной ФВ ЛЖ краткосрочная выживаемость была существенно выше в том случае, когда в результате терапевтических вмешательств удавалось достичь повышения значений ФВ ЛЖ. Эти данные повлекли за собой изменения в клинических рекомендациях American College of Cardiology Foundation/American Heart Association по ХСН, которые теперь рассматривают возможность дополнительной стратификации таких больных, как устойчиво ответивших на традиционное лечение (Yancy C.W. et al., 2013). С другой стороны, было бы неправомерно считать, что сохраненная ФВ ЛЖ при ХСН исключает глобальные контрактильные нарушения в принципе. Так, используя метод оценки деформации стенок ЛЖ (Strain imaging) удалось продемонстрировать наличие нарушений глобальной контрактильности миокарда ЛЖ у пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ (Kraigher-­Krainer E. et al., 2014). При этом большинством исследователей была подтверждена тесная ассоциация между величиной глобальной ФВ ЛЖ и степенью снижения скорости продольной и/или циркулярной деформации ЛЖ даже после коррекции данных в зависимости от традиционных показателей диастолической функции (допплерографический индекс, E’ и E/Em), давления наполнения ЛЖ, а также циркулирующего уровня NT-pro-МНУП (Cho G.Y. et al., 2009; Kraigher-Krainer E. et al., 2014; Ma C. et al., 2014). Существуют данные о наличии прямой ассоциации между выраженностью глобальной механической диссинергии ЛЖ и циркулирующим уровнем NT-pro-МНУП (Obaid F.A. et al., 2013). Кроме того, степень уменьшения продольной, радиальной и циркулярной деформации стенки ЛЖ обладает независимой от ФВ ЛЖ предик­торной ценностью у пациентов с ХСН в отношении кардиоваскулярной смерти и повторных госпитализаций (Cho G.Y. et al., 2009; Zhang K.W. et al., 2014). Однако нарушение скорости деформации стенок ЛЖ не обеспечивает повышение предикторной ценности ФВ ЛЖ у больных с ХСН со снижением последней (Zhang K.W. et al., 2014). Напротив, снижение продольной деформации ЛЖ тесно ассоциируется с общей смертностью (Hung C.L. et al., 2010; Motoki H. et al., 2012). При этом прогнозирующая ценность глобальных диссинхроний стенок миокарда у пациентов с ХСН не зависит от этиологической природы дисфункции миокарда (Bertini M. et al., 2012; Ersbøll M. et al., 2013; Su H.M. et al., 2013).

В целом сформировалась точка зрения о том, что ранние стадии дисфункции мио­карда тесно связаны с формированием диастолических нарушений вследствие повышения «жесткости» миокарда, что отражается в появлении механических диссинергий стенок желудочков при сохранении величины глобальной ФВ ЛЖ. Клинические признаки ХСН, возникающие у пациентов с изолированными диастолическими нарушениями, свидетельствуют о формировании диастолической ХСН. В дальнейшем прогрессирование дисфункции миокарда неразрывно связано с ухудшением механических качеств стенок желудочков, влекущих за собой сферическую трансформацию полостей сердца, редукцию величины глобальной ФВ ЛЖ и дисрегуляцию межвентрикулярного взаимодействия. Принято считать, что на этапе возникновения контрактильной дисфункции миокарда доминирование диастолических нарушений исчезает, а прогрессирующее снижение ФВ ЛЖ является индикатором тяжести ХСН (рис. 1).

Рис. 1

Концептуальные представления об эволюции диастолической дисфункции в систолическую ХСН

Новая парадигма формирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ

На протяжении последних десятилетий представления о формировании ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ в значительной мере поддерживались доказательствами тесной взаимосвязи между «перегрузкой давлением» ЛЖ, с одной стороны, и нарушениями его структуры и функции, с другой (Ouzounian M. et al., 2008). Экспериментальные исследования, выполненные на различных моделях ХСН, позволили установить превалирование концентрической гипертрофии или концентрического ремоделирования ЛЖ над эксцентрическими формами ремоделирования на фоне выраженного экстрацеллюлярного фиброза, приводящего к нарушениям релаксационной функции (de Haas H.J. et al., 2014). При этом фенотипический ответ в виде ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ формируется вследствие доминирования низкоинтенсивной системной провоспалительной активации, индуцированной коморбидными состояниями, которые, в свою очередь, рассматриваются как непосредственная причина ХСН (СД 2-го типа, АГ, ожирение) (рис. 2). Системный провоспалительный ответ способствует снижению биодоступности эндогенных вазодилататоров, таких как оксид азота, стимулируя повышение активности оксидативного стресса. Это, в свою очередь, способствует формированию дисфункции эндотелия артерий и эндокарда, которые рассматриваются в качестве основных условий для возникновения микроваскулярной дисфункции кардиомиоцитов (Eschalier R. et al., 2014; van Linthout S. et al., 2014). Формирующиеся дисметаболические нарушения в последних, индуцируемые как системным воспалительным ответом, так и вторично ишемией миокарда, способствуют снижению эффективности функционирования мембранзависимых ионных насосов, приводя к дефекту процессов фосфорилирования ряда ключевых внутриклеточных ферментов, сигнальных молекул и структурных протеинов, таких как фосфоламбан, циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), протеинкиназа G и титин. В результате активации внутриклеточных сигнальных систем (Akt-STAT2, митогенактивируемой киназы, р36-киназы) и повышения транскрипционного потенциала ядерных факторов (nk-kB) формируется гипертрофия миокарда, ассоциированная с повышением его «жесткости», а нарушение фосфорилирования структурного протеина титина приводит к ухудшению релаксационной способности миокарда, возникновению механической диссинергии и межвентрикулярной диссоциации. Клиническим эквивалентом этого процесса является ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ.

Рис. 2

Новая концептуальная модель формирования ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ