Альтернативный путь активации системы комплемента
Альтернативный путь активации комплемента происходит без участия антител, т.е., является неспецифическим. Он представляет собой важный компонент неспецифической противомикробной резистентности организма. В отличие от классического, активация системы комплемента по альтернативному пути начинается с С3 компонента, и в связи с этим не происходит активации С1, С4, С2. Однако альтернативный путь активации протекает с обязательным участием белков пропердиновой системы. Для активации С3 компонента необходимо участие антигенов, близких по строению к Т-независимым антигенам. Чаще всего активацию альтернативного пути вызывают вещества бактериальной природы, в первую очередь, бактериальные полисахариды и липополисахариды, а также бактериальные эндотоксины. В меньшей степени активация альтернативного пути может пройзойти при участии полимерных агрегатов иммунноглобулинов и агрегированных иммунных комплексов. Возможна активация альтернативного пути и при ряде патологических процессов в результате расщепления и активации С3 компонента различными ферментами, прежде всего протеазами поврежденных тканей и бактериальными протеазами. Таким образом, при активации альтернативного пути имеет место непосредственное взаимодействие компонента С3 с антигеном, а не с иммунноглобулинами, находящимися в составе иммунных комплексов, как это происходит при классическом пути активации комплемента. Активация С3 антигеном осуществляется при участии факторов В, D, P системы пропердина в присутствии ионов магния и кальция. В сыворотке крови всегда имеется небольшой, но значимый уровень спонтанного расщепления белка С3 с образованием С3b и С3а. С3b ковалентно связывается с полисахаридами и липополисахаридами стенки бактерий. Связанный с поверхностью микробных клеток С3b связывает фактор В, который после связывания расщепляется сериновой протеазой –фактором D. В результате образуется комплекс С3bB , называемый С3-проактиватором, который, во-первых, по механизму кольцевой обратной связи способен активировать новые молекулы нативного С3, а во-вторых, после стабилизации пропердином образует комплекс С3bBP, который является С5-конвертазой, т.е., вызывает расщепление и активацию компонента С5 с последующим вовлечением в реакцию терминальных компонентов системы комплемента. Указанные реакции находятся в основном, под контролем С3bИНА. При дефиците этого ингибитора наступает неконтролируемое возрастание реакции, т.к., все новые молекулы С3 расщепляются до С3b и взаимодействуют с системой пропердина. Образующиеся комплексы С3ВР стимулируют расщепление С5, вызывая образование мембраносвязанных фрагментов С5b, стимулирующих образование мембраноатакующего комплекса С5-9, а также С5а, обладающего , как мы видели при рассмотрении классического пути, анафилактоксическим и хемотаксическим действием. Таким образом, при активации альтернативного пути достигается результат, аналогичный тому, к которому приводит классический путь активации комплемента. Однако альтернативный путь является менее мощным и продуктивным, чем классический. Альтернативный путь активации комплемента осуществляет немедленный механизм защиты от внедрившихся микроорганизмов, когда не произошло еще включение более медленного процесса формирования антител. Поэтому альтернативный путь активации представляет комплемента представляет собой исключительно важный механизм неспецифической противомикробной защиты.
2. Строение основного комплекса гистосовместимости человека, функции его локусов. Антигены HLA I и II классов и их роль в межклеточных взаимодействиях. Наследование антигенов гистосовместимости.
Антигены гистосовместимости – это сложные белки, гликопротеиды, которые содержатся на поверхности всех ядросодержащих клеток организма. У каждого человека имеется свой, индивидуальный набор этих белков. Имеено против них направлены реакции отторжения при трансплантации, и именно эти белки играют важнейшую роль в индукции иммунного ответа. Антигены гистосовместимости и кодирующие их гены образуют систему гистосовместимости. Продукты, кодируемые HLA-комплексом, называются антигенами гистосовместимости, или HLA-антигенами.
МНС-комплекс (главный комплекс гистосовместимости), продукты которого играют ключевую роль в распознавании «своего», обнаружен у всех видов млекопитающих и птиц. Название HLA-комплекса связано с тем, что концентрация антигенов гистосовместимости на разных типах клеток различна, а максимальна она на лейкоцитах. Именно на лейкоцитах периферической крови человека эти антигены были впервые обнаружены французским ученым Дюссе в 1958 году. Гены HLA-комплекса локализованы на коротком плече 6-ой хромосомы между сегментами 6р21 и 6р22. Размер HLA-комплекса равен 2 санти-Морганам (единицы рекомбинации) Он составляет 1/1000 общего генофонда человека и включает в себя 6 локусов (от центромеры): DP,DQ,DR,B,C,A.
В составе HLA-комплекса выделяют три класса генов, которые обозначаются римскими цифрами. Продукты локусов HLA-A, B,C называют антигенами 1 класса, а локусов HLA-DR,DQ, DP-класса 2. Внутри комплекса HLA находятся также гены, контролирующие синтез некоторых компонентов комплемента и белков системы пропердина: Bf, C2,C4a, C4b, обозначаемые как гены класса 3. Система HLA-генов, в отличие от многих генетических систем человека, характеризуется чрезвычайной полиморфностью. В каждый локус HLA-комплекса входит множество аллельных вариантов генов, их принято называть специфичностями. Применение молекулярно-генетического типирования позволило выделить 60 специфичностей локуса А; 136 специфичностей локуса В и 38-локуса С, а среди молекул 2 класса описаны продукты генов DPα и DPb- локусов, DQα и DQb-локусов, DRα и DRb-локусов. Наибольшая вариабельность среди молекул HLA –антигенов 1 класса характерна для белков, кодируемых генами локуса В, хотя антигены локусов А и С также обладают значительным числом вариантов. Считается, что HLA-комплекс, являясь центральной системой генетического контроля иммунного ответа, в том числе процессом распознавания антигена лимфоцитами, клеточной кооперацией при развитии гуморального иммунного ответа Т-лимфоцитов, цитолитическими реакциями.
Гены МНС наследуются по принципу кодоминантности. Кодоминантность означает, что аллелли обеих гомологичных хромосом фенотипически проявляются в одинаковой мере.
У каждого человека имеется диплоидный набор хромосом, в каждой паре хромосом одна является отцовской, другая-материнской. Полный набор генов в материнской и отцовской хромосомах называется генотипом. HLA-генотип этого человека должен быть записан следующим образом: HLA-A2,3; B5,8. Набор генов одной хромосомы называется гаплотипом. HLA-гаплотипы данного индивидуума могут быть записаны таким образом: HLA-A3; B8 и HLA-A2; B5. Его HLA –фенотип, согласно принципу кодоминантности записывается идентично: HLA-A2,3; B5,8. То есть, что имеется в генотипе, то выражено и в фенотипе.