Регуляция глюконеогенеза и гликолиза

Лекция 6.

Биосинтез β-глюкозы - необходимый жизненно важный процесс - всех высших животных. Постоянное поступление глюкозы в ка­честве источника энергии необходимо для нервной системы, а также эритроцитов, почек, всех тканей эмбриона. Мозг человека потребляет ее 120 г глюкозы в сутки. При понижении концентрации глюкозы крови ниже критического уровня происходит нарушение функцио­нирования мозга; тяжелая гипогликемия приводит к коматозному состоянию. Очевидно, глюкоза играет существенную роль в поддержании эффективных концентраций интермедиатов цикла Кребса. Она является необходимым метаболитом липидного обмена, так как служит источником глицерола — структурного элемента глицеридов.

Биосинтез глюкозы в организме животных постоянно осуществляется благодаря совокупности строго регулируемых реакций. Предшественниками β-глюкозы являются лактат, пируват, глицерол, промежуточные продукты цикла трикарбоновых кислот и большинство аминокислот. У животных синтез глюкозы из неуглеводных предшественников называют глюконеогенезом, что означает образование "нового"сахара. Глюкоза служит предшественником других физиологически ложных углеводов. В этой связи в первую очередь следует отметить биосинтез гликогена, осуществляющийся главным образом в печени и мышцах. Гликоген печени выполняет резервную функцию: глюкоза, расщепляемая от цепей гликогена, поступает в кровь. Распад мышечного гликогена обеспечивает потребности в АТР в ходе мышечного сокращения.

В растениях глюкоза, а также другие углеводы образуются в про­цессе фотосинтеза за счет восстановления диоксида углерода.

Глюконеогенез.

У позвоночных глюконеогенез протекает главным образом в печени. значительно менее интенсивно — в почках (в корковом веществе). Если центральным путем катаболизма углеводов является превраще­ние глюкозы в пируват, то центральным путем глюконеогенеза при­ято считать превращение пирувата в глюкозу. В этой связи гликолиз иногда называют "путем, ведущим вниз", а глюконеогенез — "путем, ведущим вверх". Большинство реакций глюконеогенеза представляют обращение соответствующих реакций гликолиза. Однако три реакции гликолиза (гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная) необратимы, поэтому в обход этих этапов в глюконеогенезе используются другие реакции, катализируемые другими фермен­тами. Эти обходные этапы тоже необратимы. Благодаря этому и гли­колиз, и глюконеогенез представляют собой необратимые процессы.

Первый путь: превращение пирувата в фосфоенолпируват. Образование фосфоенолпирувата осуществляется в несколь­ко этапов. Первый этап протекает в митохондриях, где под действием биотинсодержащего фермента пируваткарбоксилазыпри участии АТР и С0₂ происходит образование оксалоацетата из пирувата:

Пируваткарбоксилаза является аллостерическим ферментом. Ее аллостерическим активатором служит ацетил-СоА, в отсутствие кото­рого фермент практически не проявляет активность.

Оксалоацетат восстанавливается в митохондриях до малата под действием митпохондриалъной малатдегидрогеназы:

Малат легко выходит из митохондрии с помощью дикарбоксилат-транспортирующей системы и поступает в цитоплазму. Здесь он вновь окисляется при помощи цитоплазматической малатдегидрогеназ:

Далее на оксалоацетат действует фосфоенолпируваткарбоксикиназа. Путем декарбоксилирования и фосфорилирования (донором фос­фата является ОТР) Оксалоацетат превращается в фосфоенолпируват (ФЕП).

Третий путь: превращение фруктозо-1 ,6-бисфосфа-та во фруктозо-6-фосфат. Данный этап глюконеогенеза обеспечива­ется за счет действия фермента фруктозобисфосфатазы.

Фруктозобисфосфатаза является регуляторным ферментом. Ингибитором активности фермента является AMP, а его активатором - АТР.

Третий обходной путь: превращение глюкозо-6-фосфата в глю­козу. Третья обходная реакция глюконеогенеза — это дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата с образованием свободной глюкозы, катали­зируемое глюкозо-6-фосфатазой.

Регуляция глюконеогенеза и гликолиза

Первым регуляторным пунктом глюконеогенеза является пируват-карбоксилазная реакция. В отсутствие ацетил-СоА, выполняющего функцию аллостерического активатора пируваткарбоксилазы, фермент практически лишен активности. В то же время ацетил-СоА является ингибитором пируватдегидрогеназного комплекса. Таким образом, при нарастании концентрации ацетил-СоА в митохондриях происходит интенсификация биосинтеза глюкозы из пирувата при одновременной замедлении окислительного декарбоксилирования пирувата.

Второй регуляторный пункт — реакция, катализируемая фруктозо-бисфосфатазой. Увеличение концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата при­водит к усилению гликолиза за счет активации фосфофруктокиназы и торможению глюконеогенеза путем ингибирования фруктозо-1,6-бисфос-фатазы. Падение концентрации фруктозо-2,6-бисфосфата, наоборот, вы­зывает подавление гликолиза и интенсификацию глюконеогенеза.

В определенной степени регуляция глюконеогенеза может осуществ­ляться за счет изменений активности гликолитического фермента пируваткиназы, хотя этот фермент и не участвует в глюконеогенезе. Одна из форм пируваткиназы, а именно L-форма, преобладающая в тканях, где протекает глюконеогенез, ингибируется АТР и рядом аминокислот. При­чем из аминокислот наибольший ингибирующий эффект оказывает ала-нин, являющийся глюкогенной аминокислотой и играющий роль пред­шественника глюкозы в глюконеогенезе. Благодаря регуляции на уровне L-формы пируваткиназы при торможении гликолиза при достаточном обеспечении клетки АТР и при наличии предшественников глюкозы со­здаются условия, благоприятствующие интенсификации глюконеогенеза.