Адренонегативные средства непрямого действия (симпатолитики)
Гуанетидин (Guanethidine, Octadine, Isobarine) МД: Является стереоструктурным аналогом норадреналина. После введения в организм он проникает в симпатические синапсы и оказывает тройственное действие.
[ Гуанетидин конкурирует с норадреналином за механизм обратного нейронального захвата, при этом количество медиатора, который возвращается в нейрон прогрессивно снижается, т.к. вместо него начинает транспортироваться гуанетидин.
[ После того, как гуанетидин поступит в варикозное расширение, он проникает в везикулы и вытесняет из них норадреналин в цитоплазму, где он подергается расщеплению МАО. Т.о. в нейроне постепенно снижается запас медиатора.
[ Кроме того, гуанетидин связывается с белками Са2+-каналов пресинаптической мембраны нейрона и нарушает их работу. В результате во время прохождения потенциала действия ионы Са2+ не поступают в пресинаптическое волокно и выделение медиатора в синапс уменьшается.
В итоге, под влиянием гуанетидина нарушается процесс передачи импульсов в нейронах симпатического отдела нервной системы.
Схема 5. Механизмы действия симпатолитическов. Слева показана работа адренергического синапса в нормальных условиях. Существует баланс между выделением и обратным захватом медиатора в синапсе. В центре изменение работы синапса под влиянием резерпина: происходит уплотнение мембраны везикул и выделение медиатора прекращается, при этом его запасы в везикулах быстро истощаются. Справа – работа синапса при воздействии гуанетидина: Гуанетидин нарушает процессе обратного захвата медиатора и уплотняет пресинаптическую мембрану, что препятствует выделению медиатора из синапса, но его запасы в синапсе при этом истощаются крайне медленно, несмотря на снижение выделения медиатора в щель.
ФК: Гуанетидин содержит оснóвный атом азота, его рКа=11,4; поэтому при физиологических значениях рН=7,4 более 99,99% гуанетидина находится в ионизированном состоянии и чрезвычайно плохо проникает через ГЭБ. Биодоступность гуанетидина непостоянна и у различных людей колеблется от 3 до 50%.
ФЭ: Гаунетидин вызывает десимпатизацию (прекращение поступления симпатических импульсов) внутренних органов и сосудов. Вначале возникает расширение емкостных сосудов (вен) и снижается ОЦК, затем происходит расширение резистивных сосудов (артерий) и снижается ОПСС. Результатом всего вышеописанного является стойкое гипотензивное действие гуанетидина, которое развивается через 48-72 часа после приема, достигает максимума к 5-7 дню и сохраняется 7-10 дней после прекращения введения лекарства.
Гуанетидиновая гипотензия носит ортостатический характер (т.е. выражена в одинаковой степени, не зависимо от положения тела в пространстве), во многом это связано с выключением периферического звена барорефлекса гуанетидином. У лиц с повышенным АД гипотензивный эффект гуанетидина выражен ярче, чем при нормальном давлении.
За счет десимпатизации миокарда гуанетидин вызывает преобладание парасимпатических влияний на клетки миокарда, что сопровождается развитием брадикардии и снижением силы сердечных сокращений. Безусловно, что с одной стороны, это усиливает гипотензивный эффект лекарства, но с другой стороны часто провоцирует развитие хронической застойной сердечной недостаточности.
Поскольку непременным условием реализации гипотензивного эффекта гуанетидина является его перенос в варикозные утолщения симпатических нервов по механизму обратного нейронального захвата, то все лекарственные средства, подавляющие этот механизм (кокаин, амфетамин, трициклические антидепрессанты, фенотиазиновые нейролептики) будут ослаблять гипотензивное действие гуанетидина.
С другой стороны, на фоне десимпатизации гуанетидин вызывает резкое повышение плотности адренорецепторов на постсинаптических мембранах внутренних органов (как компенсаторную реакцию на недостаток катехоламинов). В таких условиях будет резко усиливаться действие адренергических агонистов (эпинефрина, фенилэфрина, эфедрина).
Показания к применению и режимы дозирования. Гуанетидин применяют иногда для лечения артериальной гипертензии. Терапию начинают с дозы 12,5 мг/сут в один прием. Каждую неделю дозу можно повышать на 12,5 мг до оптимальной. Эффективная доза колеблется от 25 мг/сут при умеренной до 50-150 мг/сут при тяжелой гипертонии.
НЭ: Основная часть нежелательных эффектов при лечении гуанетидином связана с относительным повышением тонуса парасимпатической нервной системы на фоне симпатоплегии:
[ со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается брадикардия, нарушение AV-проводимости, снижение силы сердечных сокращений с развитием хронической сердечной недостаточности и появлением отеков;
[ со стороны органов зрения – сужение зрачков, циклоспазм;
[ со стороны органов дыхания – бронхоспазм;
[ со стороны ЖКТ – изжога, образование язвы желудка или 12-перстной кишки, диарея.
Ортостатический характер снижения артериального давления при введении гуанетидина может спровоцировать постуральную гипотензию, вплоть до коллапса. Вызванная гуанетидином симпатоплегия нейронов подчревного и подвздошного сплетения у мужчин приводит к задержке и ретроградной эякуляции. Гуанетидин может ухудшить кровообращение в печени, почках и головном мозге особенно у лиц с атеросклеротическим поражением сосудов.
Достаточно специфичным для гуанетидина является способность вызывать отек тканей околоушной слюнной железы, что сопровождается достаточно выраженной болью, которая увеличивается при жевании и пальпации железы.
ФВ: таблетки по 25 мг.
Резерпин (Reserpine, Rausedyl, Serpasil) Представляет собой алкалоид корня лианы Rauwolfia serpentina, распространенной в странах Южной Азии.
МД: Резерпин при введении в организм путем пассивной диффузии поступает в пресинаптические везикулы. Затем он связывается с Mg2+-зависимой АТФ-азой везикул и нарушает захват моноаминов в них, а также процесс депонирования медиаторов в везикуле. Постепенно, по мере работы синапса запасы медиатора в везикулах истощаются и его выделение в синапс прекращается.
Влияние резерпина на мембрану везикул необратимо и возобновление синаптической передачи возможно только после того, как синтезируются новые везикулы и Mg2+-АТФ-аза в нейроне.
ФК: Молекулы резерпина высоколипофильны. Он хорошо всасывается в ЖКТ и быстро распределяется во все ткани и органы. Хорошо проникает через ГЭБ. Период полуэлиминации резерпина всего 5 часов, однако, его действие сохраняется значительно дольше, что связано с необратимостью его влияния на ткани-мишени. Элиминация резерпина происходит главным образом печенью.
ФЭ:
1. Гипотензивное действие. Резерпин вызывает десимпатизацию сосудов и внутренних органов. Однако, в отличие от гуанетидина он не вызывает расширения вен и действует только на артериальные сосуды, способствуя снижению ОПСС.
Гипотензивное действие резерпина усиливается за счет его способности снижать активность ренина плазмы путем понижения секреции этого фермента юкстагломерулярным аппаратом почек. Это приводит к нарушению конверсии ангиотензиногена в ангиотензин I и понижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в целом. Резерпин не влияет на реализацию барорецепторных механизмов контроля АД, поэтому его применение не сопровождается ортостатическим коллапсом.
Снижение АД на фоне резерпина происходит постепенно. Эффект после перорального применения появляется к 5-7 дню и достигает максимума ко 2-3 неделе. После прекращения применения эффект сохраняется до 2 недель.
2. Резерпин устраняет симпатические влияния на миокард, приводя к брадикардии и снижению силы сердечных сокращений.
3. В дозах в 2-3 раза превышающих гипотензивные резерпин оказывает антипсихотическое (подавляет бред и галлюцинации) и седативное действие за счет истощения запасов моноаминов в нейронах ЦНС.
Показания к применению и режимы дозирования. Ранее резерпин достаточно широко применялся в кардиологической практике для лечения мягкой и умеренной гипертензии. Обычно его назначают в дозе 50-100 мкг/сут после еды, постепенно повышая дозу до 250 мкг/сут. Раствор для инъекций иногда применяли для купирования гипертонических кризов. В этом случае его вводили внутривенно и внутримышечно по 1-2,5 мг. Эффект развивался через 2-4 часа после инъекции.
В настоящее время, в экономически развитых странах, резерпин еще используют эпизодически для комбинированной антигипертензивной терапии совместно с диуретиками и вазодилятаторами.
Крайне редко резерпин используют в психиатрической практике для лечения вялотекущей и малопрогредиентной формы шизофрении в дозах 1-2 мг/сут.
НЭ: Для резерпина характерны те же нежелательные эффекты, что и при приеме гуанетидина. Однако, он крайне редко провоцирует ортостатическую гипотензию. Помимо общего с гуанетидином у резерпина имеется специфическое нежелательное действие, связанное с опустошением запасов норадреналина, серотонина и дофамина в ЦНС:
| снижение запасов норадреналина и серотонина в лимбической системе | седативное действие, депрессия, суицидальные попытки |
| снижение запасов норадреналина и серотонина в ядрах шва головного мозга | кошмарные сновидения, бессонница |
| снижение запасов норадреналина и серотонина в ядрах гипоталамуса | повышение аппетита, высвобождение АДГ с развитием отеков, повышением массы тела |
| снижение запасов дофамина · в экстрапирамидной системе · в гипоталамо-гипофизарной системе | лекарственный паркинсонизм неконтролируемая секреция пролактина, аменорея-галакторея у женщин, гинекомастия-импотенция у мужчин |
Весьма специфическим эффектом резерпина является его способность провоцировать отек слизистой оболочки полости носа и вызывать затруднение дыхания.
В целом, следует отметить, что при лечении симпатолитиками частота нежелательных эффектов достаточно высока (»20% лиц, принимающих лекарства данной группы), а сами эффекты в значительной степени снижают социальную, сексуальную и психическую активность пациента (т.е. его качество жизни). Разработка сопоставимых по эффективности, но более безопасных лекарственных средств в настоящее время привела к тому, что сейчас симпатолитики имеют весьма ограниченное применение.
ФВ: таблетки по 100 и 250 мкг, раствор 0,1 и 0,25% в ампулах по 1 мл.
Таблица 3. Сравнительная характеристика симпатолитиков.
| Параметр | Гуанетидин | Резерпин |
| Происхождение | Синтетический стереоструктурный аналог норадреналина | Алкалоид лианы Rauwolfia serpentina |
| Фармакокинетика | Гидрофильный, молекулы высокоионизированы и не проникают через ГЭБ. Элиминация на 50% печенью и 50% почками | Высоколипофильное неполярное соединение. Хорошо проникает через ГЭБ. Элиминируется печенью. |
| Поступление в варикозные утолщения нейронов | Активным транспортом, по механизму обратного захвата моноаминов | Пассивной диффузией |
| Механизм действия | Нарушает захват и выделение медиатора, вытесняет медиатор из депо | Нарушает процесс депонирования медиатора |
| Характер действия | Начало через 48-72 часа, максимум к 5-7 дню, длительность 7-10 дней | Начало через 5-7 дней, максимум ко 2-3 неделе, длительность до 14 суток |
| Влияние на сосуды | Расширяет венозные и артериальные сосуды | Действует только на артериальные сосуды |
| Ортостатическая гипотензия | вызывает | не вызывает |
| Нейротропные эффекты | отсутствуют | депрессия |
| Эндокринотропные эффекты | не вызывает | Гиперпролактинемия, снижение концентрации ренина |
[1] Данные были получены в экспериментах на грызунах и до настоящего времени не ясно, правомочно ли переносить эти результаты на другие виды животных и человека без какой-либо коррекции.
[2] В современной литературе в качестве синонимов понятия мембраностабилизирующая активность употребляют термины «местноанестезирующее действие b-адреноблокаторов» и «хинидиноподобное действие b-адреноблокаторов».
[3] Несмотря на достаточно выраженную способность снижать внутриглазное давление, практического применения у пропранолола эффект не имеет. Это связано с тем, что пропранолол обладает значительной мембраностабилизирующей активностью и при закапывании раствора пропранолола в глаз проявляется его местноанестезирующее действие.