Тема 9. Метаболизм чужеродных соединений
Механизм детоксикации ксенобиотиков – две фазы. Изучение метаболизма чужеродных соединений, превращений, которые они претерпевают, попадая в организм человека, важны, в первую очередь, с точки зрения выяснения химических и биохимических механизмов детоксикации, а также с точки зрения оценки возможностей защитной системы организма по детоксикации чужеродных веществ.
Метаболизм чужеродных соединений в организме будет зависеть от множества различных факторов.
Путь ксенобиотика, его воздействие и ответную реакцию организма можно представить в виде схемы (рис. 2).
| Восприимчивость, реактивность |
| Введение вещества |
| Всасывание, циркуляция, распределе-ние |
| Взаимодей- ствие с рецепторами |
| Включение регуляторных механизмов |
| Реакция |
| Метаболизм |
| Механизмы противодействия (гомеостаз) |
Рис.2. Путь и воздействие ксенобиотика в организме человека
Попадая в организм, определенная доза вещества всасывается в месте контакта, разносится и распределяется в крови и органах. Вследствие метаболистических изменений и ритмического протекания процессов детоксикации уровень его содержания падает. В тканях и клетках ксенобиотик проходит через одну или несколько мембран, взаимодействуя с рецепторами. В результате возникает ответная реакция, включаются механизмы противодействия с целью поддержания постоянства внутренней среды – гомеостаза.
Метаболизм ксенобиотиков протекает в виде двухфазного процесса:
1-ая фаза – метаболистические превращения;
2-ая фаза – реакция конъюгации.
1-ая фаза (метаболистические превращения) - связана с реакциями окисления, восстановления, гидролиза и протекает при участии ферментов, главным образом, в эндоплазматическом ретикулуме печени и реже -–других органов (надпочечниках, почках, кишечнике, легких и т.д.).
Окисление. В осуществлении реакций окисления решающее значение имеют микросомальные ферменты печени. Окислительная система состоит из системы цитохрома Р-450, а также НАДФН-и НАДН-зависимых редуктаз.
Микросомальные ферменты катализируют не только окисление жирных кислот, гидроксилирование стероидов, окисление терпенов и алкалоидов, но и окисление различных лекарств, пестицидов, канцерогенных ПАУ и других ксенобиотиков.
Такое многообразие субстратов, на которое воздействует цитохром Р-450, является следствием множественных форм фермента, число которых достигает сотни. В ответ на воздействие различных ксенобиотиков в печени и других органах происходит индукция синтеза тех изоформ цитохрома Р-450, которые метаболизируют данные токсиканты, что эквивалентно реакции иммунной системы организма на воздействие чужеродных белков. Поэтому весь спектр этих ферментов обозначают как генное суперсемейство цитохрома Р-450, для которого была предложена специальная номенклатура. Например: цитохрома Р-450 1А1 и 1А2 – метаболизируют полиароматические углеводороды (1-я арабская цифра обозначает генное семейство, латинская буква – генное подсемейсто, 2-я цифра – конкретный фермент); цитохром Р-450 3А4 – афлатоксин В, цитохром Р-450 2Е1 – метаболизируют нитрозоамины и т.п.
Восстановление. Чаще всего имеют место реакции восстановления нитро- и азосоединений в амины, восстановление кетонов во вторичные спирты.
Гидролиз. Речь идет, главным образом, о гидролизе сложных эфиров и амидов, с последующей деэтерификацией и дезаминированием.
2-я фаза (реакции конъюгации) – это реакции, приводящие к детоксикации. Наиболее важные из них – это реакции связывания активных –ОН, –NH2, –СООН и -SH – групп и метаболита первичного ксенобиотика. Интересно, что некоторые ксенобиотики, в частности лекарственные средства, могут стимулировать активность ферментов, участвующих в метаболизме различных веществ (не только собственном). Такая ферментативная индукция может считаться выгодной, т.к. метаболизм и выведение токсических веществ ускоряется, если только промежуточные метаболиты не окажутся более токсичными, чем исходные вещества.
Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений. Чужеродные соединения обычно метаболизируются различными путями, образуя множество метаболитов. Скорость и направление этих реакций зависят от многих факторов, результатом действия которых могут быть изменения в картине метаболизма и, как следствие, возникают различия в токсичности.
Эти факторы по своему происхождению можно разделить на:
а) генетические (генетически обусловленные дефекты ферментов, участвующие в метаболизме чужеродных соединений);
б) физиологические (возраст, пол, состояние питания, наличие различных заболеваний);
в) факторы окружающей среды (облучение ионизирующей радиацией, стресс из-за неблагоприятных условий, наличие других ксенобиотиков).
Очень важно для процессов детоксикации, чтобы обе фазы детоксикации функционировали согласованно, с некоторым доминированием реакций конъюгации, особенно, если на первой стадии в результате метаболистических превращений из первоначальных ксенобиотиков образуются вещества с выраженной токсичностью.
Принципиально важное значение для нормального функционирования обеих фаз детоксикации имеет и соответствующий уровень эффективности антиоксидантной системы клетки, что определяется активностью антиоксидазных ферментов и уровнем низкомолекулярных антиоксидантов: токоферолов, биофлавоноидов, витамина С и др.; поскольку хорошо известно, что функционирование системы цитохрома Р-450 связано с образованием активных форм кислорода: оксидрадикала, Н2О2, которые вызывают деструкцию мембран, в том числе мембран эндоплазматического ретикулума, и, тем самым, способны подавлять активность цитохром Р-450 – зависимых ферментов и частично ферментов конъюгации, которые встроены в мембраны и активность которых связана с мембранным окружением.
Таким образом, антиоксидазная система функционирует как еще одна важная система детоксикации, обеспечивающая защиту организма от агрессивных органических свободных радикалов, перекисных производных, которые так же являются опасными факторами онкогенности, как и рассматриваемые экзогенные токсиканты.