Метод Когана и Станкевича.

Методы оценки кумулятивного и комбинированного действия экотоксиканта.

В реальных условиях действие на организм человека и животных не происходит однократно и изолированно. Как правило, длительный контакт с вредным веществом вызывает состояние хронического отравления. Хроническое отравление предполагает что однократное введение повторно получаемой дозы яда не вызывает симптомов отравления, отравление происходит в результате кумуляции вредного вещества. Для практических целей токсикологии вопрос оценки кумулятивных свойств очень важен.

Химические вещества могут действовать на организм одновременно или последовательно.

Кумуляция – накопление. В конце 18 века этим термином фармакологи обозначали внезапное усиление действия некоторых лекарственных средств при длительном применении.

2 основные фазы острых отравлений экзогенного типа (вещество поступило извне):

· Токсикогенная: яд находится в организме в токсической концентрации и оказывает действие на структуры организма;

· Соматогенная: после удаления яда из организма в виде последствий.

Общий токсический эффект является результатом этих фаз и неспецифической реакции организма.

2 типа первичного кумулятивного эффекта:

Прочное и необратимое связывание вещества с рецепторами (часть связывается, часть выходит) материальная кумуляция.

Кратковременное взаимодействие вещества (провзаимодействовал и покинул биообъект) функциональная кумуляция. Переход гемоглобина в метгемоглобин.

Копченая колбаса обработана нитритом натрия.

Бесфункциональная кумуляция: невозможно хроническое отравление, т.к. оно подразумевает что однократное введение дозы яда еще не дает отравления.

Функциональная кумуляция: бензол, бензин, тринитротолуол, газы и пары, легко выделяющиеся из организма.

При приблизительной оценки ингаляционно действующих веществ одновременно учитывающей концентрацию токсиканта и время его экспозиции принято использовать величину токсодозы:

W=C*t

W- токсодоза

С – концентрация, мг/м3

t – время, мин.

Различают токсикодинамику (что делает вещество с организмом) и токсикокинетку (что организм делает с веществом, как с ним борется).

y=C/x C=xy W=[C]*t

Методы оценки среднесмертельной дозы. И коэффициента кумуляции.

Метод Когана и Станкевича.

В основе всех распространенных методов кумулятивности ксенобиотиков лежит учет общего количества вещества в расчете на 1 кг массы тела экспериментального животного, которое может быть введено до его гибели при повторном введении несмертельных разовых доз (среднесмертельной дозы DL₅₀).

2 недели наблюдать за животными. Результат через 2 недели.

K_k=n_50*d\1Dl₅₀

N₅₀ – число дней, в которые нужно вводить определенную дозу, для того, чтобы половина животных погибла.

d – кратность от Dl₅₀.

Пример. Объект белые крысы. Вещество: меркаптофоз. DL₅₀=3.5мг\кг. Дизайн эксперимента: берем 0.1 от среднесмертельной дозы. Гибель наступает на 100 день. Найти коэффециент кумуляции. (100*0.35)/3/5 =10 – коэффециент кумуляции.

Классификация кумулятивных действий:

Степень кумуляции	Значение
Сверхкумуляция	Меньше 1
Выраженная кумуляция	1-3
Умеренна кумуляция	3-5
Слабая кумуляция	Больше 5

Вывод по меркаптофозу. По значени. Коэффециента комуляции равному 10, меркаптофоз можно отнести к слабокомулятивным веществам.

Метод Штабского.

Позволяет прогнозировать кумулятивные свойства вещества по результатам опыта по установлению острой токсичности.

I_k=1-D₂/D₁

D₁ –среднесмертельная доза приводящая к гибели в течении 1 суток.

D₂ – среднесмертельная доза приводящая к гибели в течении 14 суток.

Чтобы узнать I_k нужно провести 2 эксперимента.

Все хим.вещества можно условно разделить на 2 группы. В 1 группе относятся все вещества, при однократном введении которых гибель животных растянута во времени. Для веществ эти 2 дозы существуют реально и могут быть экспериментально установлены. Для веществ 2 группы реально существует только доза D₁. Чем медленнее выделяется яд из организма, тем действие длительнее и энергичнее. Поэтому для веществ 1 группы долго находятся или в организме или их эффект их долго присутствует. Поэтому они превосходят по кумулятивности вещества 1 группы. Для веществ 1 группы индекс кумулятивности будет больше 0, а для веществ 2 группы будет 0.

Степень кумуляции	Значение
Сверхкумуляция	Больше 0.5
Выраженная кумуляция	0-0.5
Умеренна кумуляция
Слабая кумуляция

Гексохлорциклогексан. Среднесмертельная доза при 14 сутках наблюдения – 170мг/кг. Dl₁₌450 мг/кг. Ik=0,6.

По Станкевичу. Ежедневно 8.5 мг/кг. 0.05. Смертность на 70е сутки.

(70*8.5)/170 = 3.5

Метод Лима. Каждые 4 дня дозу увеличивать в 1.5 раза. В первые 4 дня – 0.1. С 5 по 8 день – 0.15, с 9 по 12 – 0.22, с 25 по 28 – 1.12. На сколько организм может привыкать к этому яду.

Ст.кумуляции	K+C	Lim
Сверхкумуляция	<1	<1
Выраженная кумуляция	1-3	1-2
Умеренна кумуляция	3-5	2-3.3
Слабая кумуляция	>5	>3.3