Генные (или менделевские) болезниК указанным заболеваниям относятся моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя.

Мутац изм

Мутационная изменчивость — изменчивость, вызванная действием на организм мутагенов, вследствие чего возникают мутации (реорганизация репродуктивных структур клетки). Мутагены бывают физические (радиационное излучение), химические (гербициды) и биологические (вирусы).:Мутации возникают внезапно, скачкообразно, как дискретные изменения признаков.В отличие от ненаследственных изменений мутации представляют собой качественные изменения, которые передаются из поколения в поколение.Мутации проявляются по-разному и могут быть как полезными, так и вредными, как доминантными, так и рецессивными.Вероятность обнаружения мутаций зависит от числа исследованных особей.Сходные мутации могут возникать повторно.Мутации ненаправленны (спонтанны), то есть мутировать может любой участок хромосомы, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков.Почти любое изменение в структуре или количестве хромосом, при котором клетка сохраняет способность к самовоспроизведению, обусловливает наследственное изменение признаков организма. По характеру изменения генома, то есть совокупности генов, заключенных в гаплоидном наборе хромосом, различают генные, хромосомные и геномные мутации.

Мутационный процесс является важнейшим фактором эволюции. Мутационный процесс изменяет гены и порядок их расположения в хромосомах и тем самым увеличивает генетическое разнообразие популяций. Он создает избыточные копии генов и тем самым открывает возможность усложнения организмов. Мутации возникают случайно и не направленно. Если бы мутационный процесс был единственным фактором эволюции, то сама эволюция происходила гораздо медленнее, чем на самом деле. Частоты генов в популяциях меняются не только и не столько за счет мутационного процесса, но благодаря действию других факторов эволюции.

20. Мутации делятся на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают самопроизвольно на протяжении всей жизни организма в нормальных для него условиях окружающей среды с частотой около 10 − 9 — 10 − 12 на нуклеотид за клеточную генерацию.

Индуцированными мутациями называют наследуемые изменения генома, возникающие в результате тех или иных мутагенных воздействий в искусственных (экспериментальных) условиях или при неблагоприятных воздействиях окружающей среды.

Мутации появляются постоянно в ходе процессов, происходящих в живой клетке. Основные процессы, приводящие к возникновению мутаций — репликация ДНК, нарушения репарации ДНК и генетическая рекомбинация. химические мутагены — вещества, вызывающие мутации,

физические мутагены — ионизирующие излучения, в том числе естественного радиационного фона, ультрафиолетовое излучение, высокая температура и др.,

биологические мутагены — например, ретровирусы, ретротранспозоны.

Антимутагены (от анти... и мутагены), вещества, понижающие частоту мутаций, препятствующие мутагенному действию химических или физических агентов. А. условно можно разбить на 3 группы:

1) блокирующие действие автомутагенов, естественно возникающих в клетках в процессе метаболизма, например фермент каталаза, который разрушает обладающую мутагенным действием перекись водорода. Эти А. обеспечивают сохранение определённого уровня спонтанных мутаций;

2) снижающие действие внешних, искусственных физических (ионизующей радиации и др.) или химических мутагенов. Такими А. являются сульфгидрильные соединения, сильные восстановители, некоторые спирты и углекислые соли. А. этих двух групп могут разрушать мутагены или конкурировать с важными в генетическом отношении структурами за взаимодействие с мутагеном, действовать как восстановители и т. д.;

3) ферментные системы, действующие непосредственно на уровне наследственных структур, т. е. "исправляющие" поврежденные мутагеном участки хромосомы. Мутационный эффект может быть также снят физическим воздействиями определённой интенсивности (светом, высокой и низкой температурой и др.).

Генные мутации затрагивают структуру самого гена и влекут за собой изменение свойств организма (гемофилия, дальтонизм, альбинизм, окраска венчиков цветков и т.д.). Генные мутации возникают как в соматических, так и в половых клетках. Они могут быть доминантными и рецессивными. Первые проявляются как у гомозигот так и у гетерозигот, вторые -- только у гомозигот. У растений возникшие соматические генные мутации сохраняются при вегетативном размножении. Мутации в половых клетках наследуются при семенном размножении растений и при половом размножении животных. Одни мутации оказывают на организм положительное действие, другие безразличны, а третьи вредны, вызывая либо гибель организма, либо ослабление его жизнеспособности (например, серповидноклеточная анемия, гемофилия у человека).При выведении новых сортов растений и штаммов микроорганизмов используют индуцированные мутации, искусственно вызываемые теми или иными мутагенными факторами (рентгеновские или ультрафиолетовые лучи, химические вещества). Затем проводят отбор полученных мутантов, сохраняя наиболее продуктивные.

Генные (или менделевские) болезниК указанным заболеваниям относятся моногенно обусловленные патологические состояния, наследуемые в соответствии с законами Менделя.

В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.

Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза.Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций.Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса — Данлоса. Муковисцидозы, . Мышечные дистрофии (миопатии)

22,Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом. В ходе кроссинговера образуются разрывы хромосом, которые затем репарируются. Нарушения процесса репарации могут привести к появлению хромосомных перестроек. Разрывы хромосом и, как следствие, образование перестроек происходят под действием различных мутагенных факторов: физической (ионизирующее излучение), химической или биологической (транспозоны, вирусы) природы. Также некоторые хромосомные перестройки (аберрации) характерны для носителей специфических сайтов ломкости.

Различают терминальные (утрата концевого участка хромосомы) и интеркалярные (утрата участка на внутреннем участке хромосомы) делеции

Дупликациипоявляются в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию) или в результате ошибки в ходе репликации.

Различают парацентрические (инвертированный фрагмент лежит по одну сторону от центромеры) и перицентрические (инвертированный фрагмент лежит по разные стороны от центромеры) инверсии. не происходит потери генетического материала. реципрокные транслокации (когда две негомологичные хромосомы обмениваются участками), Робертсоновские транслокации (при этом две негомологичные хромосомы объединяются в одну), а также транспозиции (перенос участка хромосомы на другое место на той же хромосоме). не сопровождаются утратой генетического материала (сбалансированные транслокации), часто не проявляются фенотипически

Хромосомные болезни - болезнь Дауна, синдромы: Тернера, Клайнфельтера, Патау, Эдвардса.

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается только их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза. Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни. Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, изменить функцию.

23. ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ - изменения кариотипа, выражающиеся в умень­шении/увеличении числа хромосомных наборов либо числа отдельных хромосом. Существует несколько типов геномных мутаций.

1. Гаплоидия — уменьшение числа хромосом в кариотипе вдвое. Соматические клетки гаплоидного организма содержат одинарный (гаплоидный) набор хромосом (п).

Фенотип гаплоидов имеет следующие особенности: • у них проявляются рецессивные гены;гаплоидные организмы мельче диплоидных, поскольку их клетки вследствиеуменьшения дозы генов имеют меньший размер;гаплоиды почти бесплодны, поскольку хромосомы не имеют гомологов, и в про­цессе мейоза образуются несбалансированные гаметы. В редких случаях могутсформироваться гаметы с нередуцированным гаплоидным набором хромосом.

2. Полиплоидия — кратное увеличение числа хромосомных наборов в клетке. Обычно соматические клетки содержат диплоидный набор хромосом (2п), но иногда возникают триплоидные (Зп), тетраготоидные (4п) и т.д. клетки и даже целые орга­низмы.

К числу наиболее распространенных син­дромов с полными трисомиями по отдельным аутосомам могут быть отнесены синдромы: Патау (47,+13), Эдвардса (47,+18) и Дауна (47,+21). Большая часть эмбрионов с трисо­миями по хромосомам 13 и 18 погибает на ранних стадиях развития. Частота трисомиков по хромосоме 21 довольно высока и составля­ет 1 -2 на 1 000 новорожденных. Кроме того, у человека описаны синдромы полной трисо­мии по хромосомам 8,9 и 22.

синдром Дауна — трисомия по 21 хромосоме, к признакам относятся: слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменения дерматоглифики;

синдром Патау — трисомия по 13 хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто — полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; практически все больные не доживают до одного года;

синдром Эдвардса — трисомия по 18 хромосоме.

синдром Шерешевского-Тернера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 ХО) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);

полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотии 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;

полисомия по Y-хромосоме — как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотии 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;

синдром Кляйнфельтера — полисомия по X- и Y-хромосомам у мальчиков (47, XXY; 48, XXYY и др.), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Цитогенетичвский метод

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении хромосом в клетках человека. Применение цитогенетического метода позволяет не только изучать нормальную морфологию хромосом и кариотипа в целом, определять генетический пол организма, но, главное, диагностировать различные хромосомные болезни, связанные с изменением числа хромосом или с нарушением их структуры. Кроме того, этот метод позволяет изучать процессы мутагенеза на уровне хромосом и кариотипа. Применение его в медико-генетическом консультировании для целей пренатальной диагностики хромосомных болезней дает возможность путем своевременного прерывания беременности предупредить появление потомства с грубыми нарушениями развития. Непременным требованием для изучения хромосом является наличие делящихся клеток.

Все аутосомы согласно Денверской классификации были подразделены на 7 групп - от А до G. Группа А (хромосомы 1-3) - большие метацентрические хромосомы. Группа В (хромосомы 4 и 5) - включает большие субметацентрические хромосомы. Группа С (хромосомы 6-12) - среднего размера субметацентрические хромосомы. Группа D (хромосомы 13-15) - большие акроцентрические хромосомы. Группа Е (хромосомы 16-18) - включает короткие субметацентрические хромосомы. Группа F - (хромосомы 19 и 20) - маленькие ме-тацентрические хромосомы. Группа G - (хромосомы 21 и 22) - включает малые акроцентрические хромосомы. Половая Х-хромосома по длине и центромерному индексу (соотношению между длиной короткого и длинного плечей хромосомы) близка к хромосомам группы С, а Y-хромосома по величине и морфологии (при обычной окраске) близка к хромосомам группы G.

Парижская Хромосомы нумеруют по порядку от 1 до 22 по мере уменьшения их длины. Вначаяе записывают общее число хромосом в клетке и половые хромосомы, затем числовые и структурные нарушения. Короткое плечо хромосомы обозначают буквой р, длинное — q. Трисомию отмечают знаком плюс перед номером дополнительной хромосомы, моносомию — знаком минус. Эти же знаки, поставленные после номера хромосомы и букв р или q, указывают на избыток или нехватку генетического материала на коротком или длинном плече данной хромосомы соответственно. Буква t свидетельствует о транслокации. После нее в скобках првводят номера участвующих в транслокации хромосом, а затем в других скобках — плечи этих хромосом и точки разрыва. Сочетаниями del, der, mar, i, ins и inv обозначают делецию, дериват, маркер, изохромосому, вставку и инверсию соответственно. В скобках указывают номер хромосомы и точки разрыва.

26. Вещество хромосомы – хроматин. Половой хроматин, плотное окрашивающееся тельце, обнаруживаемое в недслящихся ядрах клеток у гетерогаметных животных и человека. П. х. подразделяют на Х-хроматин, или тельце Барра, и Y-хроматин. Х-хроматин — интенсивно окрашивающееся основными красителями тельце (0,7—1,2 мкм), чаще прилегающее к ядерной оболочке и имеющее треугольную полулунную или округлую форму. Y-хроматин значительно меньше по размерам, выявляется при окраске ядра флюорохромами и исследовании в ультрафиолетовом свете. У особей женского пола (тип XX) одна из Х-хромосом неактивна, что проявляется в её более сильной спирализации и уплотнении. В интерфазном ядре эта спирализованная Х-хромосома и видна в виде Х-хроматина. Y-хроматин у человека и некоторых приматов имеет большой гетерохроматиновый участок, который даёт интенсивную флюоресценцию. Изменение количества П. х. свидетельствует об изменении количества половых хромосом, что детальнее выявляется анализом кариотипа. Определением П. х. широко пользуются для установления пола ребёнка (что ныне возможно и до его рождения и необходимо в случае наследования болезней, сцепленных с полом) Экспресс метод – окрашивание по м-ду Хайнца, соскобы и мазки-отпечатки буккальной слизистой.

определение женского полового Х-хроматина в буккальном мазке с окраской ацетоарсеином. При микоскопировании у здоровой девочки (женщины) под оболочкой ядер клеток эпителия в 20—82 % случаев обнаруживают глыбки Х-хроматина (тельца Барра). Отсутствие их (как у мужчин), уменьшенное их количество или наличие двойных, тройных телец Барра — свидетельство аномального состава Х-хромосом и подтверждение хромосомной болезни. Обнаружение телец Барра у мальчиков говорит о наличии дополнительных Х-хромосом (вариантах синдрома Клайфельтера).

Генеалогический метод

В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. При составлении родословных исходным является человек — пробанд, родословную которого изучают. Обычно это или больной, или носитель определенного признака, наследование которого необходимо изучить. С помощью генеалогического метода может быть установлена наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный доминантный или рецессивный, Y-сцепленный). При анализе родословных по нескольким признакам может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют при составлении хромосомных карт. Этот метод позволяет изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля. Он широко используется в медико-генетическом консультировании для прогнозирования потомства. Однако необходимо отметить, что генеалогический анализ существенно осложняется при малодетности семей.

Родословные при аутосомно-доминантном наследовании. Для аутосомного типа наследования в целом характерна равная вероятность встречаемости данного признака как у мужчин, так и у женщин. Это обусловлено одинаковой двойной дозой генов, расположенных в аутосомах у всех представителей вида и получаемых от обоих родителей, и зависимостью развивающегося признака от характера взаимодействия аллельных генов.

Родословные при аутосомно-рецессивном наследовании. Рецессивные признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям. Эти признаки, как правило, обнаруживаются у потомков фенотипически нормальных родителей — носителей рецессивных аллелей. Вероятность появления рецессивного потомства в этом случае равна 25%. Если один из родителей имеет рецессивный признак, то вероятность проявления его в потомстве будет зависеть от генотипа другого родителя. У рецессивных родителей все потомство унаследует соответствующий рецессивный признак

Родословные при доминантном Х-сцепленном наследовании признака. Гены, расположенные в Х-хромосоме и не имеющие аллелей в Y-хромосоме, представлены в генотипах мужчин и женщин в разных дозах. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Развитие соответствующего признака у мужчин определяется единственным аллелем, присутствующим в его генотипе, а у женщин он является результатом взаимодействия двух аллельных генов. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола.При доминантном Х-сцепленном наследовании признак чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения ими соответствующего аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот признак только от матери. Женщины с доминантным признаком передают его в равной степени дочерям и сыновьям, а мужчины — только дочерям. Сыновья никогда не наследуют от отцов доминантного Х-сцепленного признака.Родословные при рецессивном Х-сцепленном наследовании признаков. Характерной особенностью родословных при данном типе наследования является преимущественное проявление признака у гемизиготных мужчин, которые наследуют его от матерей с доминантным фенотипом, являющихся носительницами рецессивного аллеля. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин он проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает при близкородственных браках.

Близнецовый метод

Этот метод заключается в изучении закономерностей наследования признаков в парах одно- и двуяйцевых близнецов. Он позволяет выявить наследственный характер признака, определить пенетрантность аллеля, оценить эффективность действия на организм некоторых внешних факторов (лекарственных препаратов, обучения, воспитания).

Суть метода заключается в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сходства или различия их генотипов. Монозиготные близнецы, развивающиеся из одной оплодотворенной яйцеклетки, генетически идентичны, так как имеют 100% общих генов. Поэтому среди монозиготных близнецов наблюдается высокий процент конкордантных пар, в которых признак развивается у обоих близнецов. Сравнение монозиготных близнецов, воспитывающихся в разных условиях постэмбрионального периода, позволяет выявить признаки, в формировании которых существенная роль принадлежит факторам среды. По этим признакам между близнецами наблюдается дискордантность, т.е. различия. Напротив, сохранение сходства между близнецами, несмотря на различия условий их существования, свидетельствует о наследственной обусловленности признака.

Сопоставление парной конкордантности по данному признаку у генетически идентичных монозиготных и дизиготных близнецов, которые имеют в среднем около 50% общих генов, дает возможность более объективно судить о роли генотипа в формировании признака. Высокая конкордантность в парах монозиготных близнецов и существенно более низкая конкордантность в парах дизиготных близнецов свидетельствуют о значении наследственных различий в этих парах для определения признака. Сходство показателя конкордантности у моно- и дизиготных близнецов свидетельствует о незначительной роли генетических различий и определяющей роли среды в формировании признака или развития заболевания. Достоверно различающиеся, но достаточно низкие показатели конкордантности в обеих группах близнецов дают возможность судить о наследственной предрасположенности к формированию признака, развивающегося под действием факторов среды