Механизм токсического действия. Оксид углерода in vitro активно взаимодействует с многочисленными гем-содержащими протеидами (гемоглобин

Оксид углерода in vitro активно взаимодействует с многочисленными гем-содержащими протеидами (гемоглобин, миоглобин, цитохромы и т. д.) при условии, что железо, входящее в структуру порфиринового кольца их простетической группы, находится в двухвалентном состоя­нии. Связь двухвалентного железа с СО - обратима. С трехвалентным железом вещество не взаимодействует. Оксид углерода, проникший в кровь, вступает во взаимодействие с ге­моглобином (Нb) эритроцитов, образуя карбоксигемоглобин (НbСО), неспособный к транспорту кислорода. Развивается гемический тип гипок­сии. Оксид углерода способе к взаимодействовать как с восстановленной (Нb), так и с окисленной (НbО) формой гемоглобина, поскольку в обеих формах железо двухвалентно.

Степень сродства токсиканта к гемоглобину может быть охарактери­зована константой равновесия реакции взаимодействия (константа Дуг­ласа). Установлено, что у человека, хотя скорость присоединения СО к гемоглобину в 10 раз ниже скорости присоединения кислорода, скорость диссоциации карбоксигемоглобина приблизительно в 3600 раз меньше соответствующей скорости для оксигемоглобина. Поэтому относитель­ное сродство Нb к СО примерно в 300 раз выше, чем к кислороду.

Поскольку карбоксигемоглобин не в состоянии переносить кислород от легких к тканям, существует тесная корреляция между его уровнем в крови и выраженностью клинической картины отравления. Экспозиция 0,5% СО в течение часа при умеренной физической активности сопро­вождается образованием 20% карбоксигемоглоби а, при этом пострадав­ший начинает испытывать неприятные ощущения, предъявляет жалобы на головную боль. Интоксикация средней степ ни тяжести развивается при содержании крабоксигемоглобина 30-50%, тяжелая - около 60% и выше. Смертельные исходы при отравлении СО эксперименте на жи­вотных наблюдаются при уровне НbСО в крови - 0-70%. Вместе с тем механическое удаление 70% гемоглобина или ингаляция воздуха с пони­женным парциальным давлением 0₂ (и снижение тем самым содержания НbО до уровня 30%) к смерти экспериментальных животных не приво­дят. Это наблюдение косвенно указывает на наличие дополнительных механизмов токсического действия СО. По существующим представле­ниям они состоят в следующем. Во-первых, оксид углерода не только выключает из транспорта 0₂ часть гемоглобина, но также нарушает явление гем-гем взаимодействия, затрудняя тем самым процесс диссоциации НbО в крови отравленного и передачу транспортируемого кислорода тканям. Эффект еще более усиливается по мере развития интоксика­ции и понижения парциального давления С0₂ в крови и тканях (эффект Бора). Во-вторых, СО взаимодействует не только с гемоглобином, но также с целым рядом различных цитохромов (цитохромом «а», цитохромом «С», цитохромом Р-450 и т. д.), угнетая тем самым биоэнергетические процес­сы в тканях (развивается гистотоксический тип гипоксии.

Поскольку валентность железа тканевых цитохромов переменна, они ста­новятся уязвимыми для действия токсиканта при переходе в состояние Fe⁺². Это состояние наиболее вероятно в условиях снижения парциального давления кислорода в тканях (при гипоксии). Так, установлено, что экспериментальные животные, находящиеся под воздействием газовой смеси 3 атм. кислорода и 1 атм. оксида углерода, не погибают, хотя при этих условиях практически весь Нb превращается в НbСО. Тем не менее тканевые цитохромы резистентны к действию СО (железо находится пре­имущественно в трехвалентной форме), а растворенного в плазме крови кислорода оказывается достаточно, чтобы удовлетворить потребность в нем тканей. При изменении соотношения газовой смеси - 3 атм. кисло­рода и 2 атм. оксида углерода - животные погибают, несмотря на то что количество растворенного в плазме крови кислорода остается таким же, как в первом опыте. Развитие интоксикации в этом случае можно объяс­нить угнетением системы цитохромов - нарушением тканевого дыхания. Наконец, СО активно взаимодействует с миоглобином (сродство В 14-50 раз выше, чем к кислороду), пероксидазой, медь-содержащими ферментами (тирозиназа) тканей. Миоглобин (мышечный пигмент ­аналог гемоглобина, состоящий из одной молекулы глобина, связанной с гемом) в организме выполняет функцию депо кислорода, а также значи­тельно ускоряет диффузию кислорода в мышечной ткани. Взаимодейст­вие оксида углерода с миоглобином приводит к образованию кароокси­миоглобина. Нарушается обеспечение работающих мышц кислорoдом. Этим отчасти объясняют развитие у отравленных выраженной мышечной слабости.