Производные пиримидинметилтиазола

В основе:

Тиамина хлорид, Тиамина бромид - витамин В₁; Кокарбоксилазы гидрохлорид (кофермент), Фосфотиамин, Бенфотиамин.

Производные пиримидина:

-барбитураты

-производные урацила

-гексамидин

-циклопурин

-аллопуринол

-циклоптеридин (фолиевая к-та)

Общая характеристика:

1. Тиамин - выделен в 1812 г., синтез - в 1936 г. Содержится в дрожжах, отрубях. В₁ должен поступать в организм извне. В кишечнике он фосфорилируется и превращается в кофермент тиаминдифосфат.

2. Фосфотиамин и бенфотиамин быстрее в организме превращаются в кокарбоксилазу и менее токсичны, чем витамин В₁.

Тиамина хлорид (бромид) - Thiamini chloridum (bromidum)

4-метил-5-b-оксиэтил-N-(2-метил-4-амино-5-метилпиримидил)-тиазолий бромида гидробромид.

НBr добавляют для получения устойчивой соли. ЛФ - 3-6% раствор для инъекций, драже.

Тиамина гидрохлорид - таблетки, драже, 2,5% раствор для инъекций.

Строение и свойства

1. Препарат являются двойными солями: а) четвертичный азот тиазолового цикла обуславливает образование четвертичных аммониевых солей, б) основные свойства пиримидинового цикла обуславливают образование комплексных солей с кислотами (HCl, бромной), которые придают устойчивость ЛП.

Особенность препаратов: они являются солями, но выделить основание нельзя, т.к. происходит разрушение цикла тиазола, который не устойчив в щелочной среде (см. образование тиохрома).

2. Пиримидин более сильное основание, чем пиридин, т.к. идет взаимное отталкивание электронной плотности атомами азота. Пиримидин реагирует только с 1 моль к-ты.

3. В своей структуре имеют спиртовой гидроксил Þ образуют сложные эфиры с кислотами.

4. В₁ устойчив в кислой среде и при температуре 120^оС. Но: в щелочной и нейтральной за счет неустойчивого цикла тиазола легко разрушается. На свету - аналогично. Препараты разлагаются Þ тиохром.

Физические свойства:

Белые кристаллические вещества с желтым оттенком, имеют характерный запах, легко растворимы в воде (реакция среды кислая, рН = 2,7 - 3,6). Трудно растворимы в спирте.

Кокарбоксилалазы гидрохлорид - Cocarboxylasi hydrochloridum

Это кофермент, участвует в декарбоксилирование пировиноградной к-ты. Это тиаминдифосфата гидрохлорид.

Описание: Это белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Реакция среды кислая. Выпускается в ампулах в виде порошка. Готовят ex tempore (т.к. термолабилен).

Это: кофермент + Mg²⁺ + белок Þ фермент кокарбоксилаза. Осуществляет катализ карбоксила и декарбоксилирование a-кетокислот. Вводят в/м и в/в.

Хранение: при температуре не более +5^оС.

Фосфтиамин -Phosphothyaminum

Это монофосфорный эфир тиаминфосфата.

Описание: белый кристаллический порошок, легко растворим в воде (т.к. соль), не растворим в спирте. По свойствам близок к тиамину. ЛФ - таблетки.

Бенфотиамин - Benphothyaminum

2-метил-4-амино-5-(1’-фосфат-3’-бензоилтио-4’-метил-бут-3’-ен-4’-формамидометил)-пиридин

Описание: белый кристаллический порошок со слабым запахом, не растворимый в воде, очень легко растворим в спирте, растворим в щелочи за счет остатка фосфорной к-ты. ЛФ - таблетки.

Химические свойства производные тиамина:

Препараты нестабильны. Разложение вызывают: восстановители, щелочная среда (!), кислород воздуха, УФ. Оптимальное рН = 4,0. Разложению могут способствовать тяжелые Ме. Для стабилизации добавляют ЭДТА, цистеин. Основной продукт разложения - тиохром (см.).

Подлинность:

1. Соли азотсодержащих органический соединений - растворимы в воде, кислая реакция среды.

А) Нельзя выделить основание, т.к. разлагается под действием щелочи

Б) осадки с общеалкалоидными реактивами. Тиамин бромид - количественно образуется осадок с кремневольфрамовой к-той.

2. На остаток фосфорной к-ты.

А) Соли - фосфат ион.

Б) в Эфире - минерализация с HNO₃ Þ образование фосфата.

3 фармакопейные реакции:

1) + AgNO₃ Þ Ag₃РО₄ ¯

2) + Mg²⁺ + NH₄⁺ Þ NH₄MgPO₄¯

3) (NH₄)₃PO₄*12MoO₃¯

3. На хлориды и бромиды - с AgNO₃

4. Специальная общегрупповая реакция: образование тиохрома (ну наконец-то дошли!)

Препарат + вода + 1 мл K₃[Fe(CN)₆] (окислитель) + 1 мл 10% щелочи (3 эквивалента) + бутанол или изоамиловый спирт (легче воды) Þ встряхивают Þ в верхнем слое появляется синяя флуоресценция (ТИОХРОМ) Þ добавляем кислоты Þ окраска исчезает Þ добавляем еще щелочи Þ окраска возвращается.

Стадии: 1. Нейтрализация НBr : Препарат + NaOH Þ NaBr + вода + [тиамин⁺]Br^-

2. Образование основания тиазола и псевдооснования:

+ NaOH Þ - NaBr Þ :

находится в равновесии с псевдооснованием.

3. Образование тиольной формы тиамина:

4. Окисление:

Образуется тиохром - в УФ - синяя флуоресценция. Подлинность и К.О.

Чистота: Посторонние примеси - ТСХ.

К.О.: 1. Кокарбоксилазы г/х - Метод нейтрализации. Т = NaOH. Индикатор - тимолфталеин. Титруются HCl и две ОН^-

2. Фосфотиамин, Бенфотиамин - СФМ

3. Тиамина г/х - субстанция: Кислотно-основное титрование в неводных средах. Растворитель: лед. CH₃COOH,
Т = HClO₄ . Добавляют ацетат ртути. Индикатор кристаллический фиолетовый.

Конечный продукт: [тиамин]ClO₄^-*HClO₄ - тиамин перхлорат (2 моль HClO₄ )

Раствор для инъекций - аналогично. Воду удаляют кипячением с уксусным ангидридом.

Таблетки - флюорометрия - по образовавшемуся тиохрому.

4. Тиамина бромид - а) Субстанция - весовой метод - длительный. Навеска + конц. HCl Þ кипятят Þ + кремневольфрамовая к-та Þ осадок 12WO₃*SiO₂(OH)₂*2тиамина*4H₂O

б) Метод аргентометрии - прямое титрование: 1 стадия - нейтрализация бромной к-ты - в препарату не учитывается, т.к. бромная к-та добавляется для стабилизации.

(тиамин)Br*НBr + NaOH Þ NаBr + вода + тиамина бромид. Индикатор - бромтимоловый синий.

2 стадия - Получение индикатора тиоцианата железа: NH₄SCN + Fe(NH₄)(SO₄)₂ Þ Fe(SCN)₃ + (NH₄)2SO₄

3 стадия - титрование тиамина бромида и натрия бромида AgNO₃ . Образуется тиамина нитрат и AgBr ¯

4 стадия - продолжают титровать до разрушения индикатора:

3AgNO₃ + Fe(SCN)₃ Þ 3AgSCN¯ белый + Fe(NO₃)₃

Титруют до обесцвечивания индикатора. Объем AgNO₃ на тиамина бромиде = объему AgNO₃ - объем NaOH - 0,1 мл родонита аммония.

Другие методы: СФМ в УФ

Антивитамины: не применяются как ЛВ.

Отличаются:

1. Пиритиамин - цикл тиазола заменен на пиридин

2. Окситиамин - аминогруппа замещена на гидроксил

3. 2-трифторметилтиамин - в положении 2 в цикле тиазола введена трифторгруппа.

Ориентировка:

1. Производные птеридина

-Фолиевая к-та, Метотрексат.

2. Производные изоаллоксазина

-Рибофлавин (витамин В₂), Рибофлавин мононуклеотид

Производные птеридина

-в основе структуры: птеридин - бициклическая система.

Птеридин - хорошо растворим в воде (1:7), при введении ОН-группы растворимость падает, т.к. образуются межмолекулярные связи между функциональными группами и азотом.

Природные соединения являются производными птерина. Птерины - это флюоресцирующие окрашенные части насекомых (лимонницы и капустницы).

Биологическая роль в организме: 1. Является факторами роста микроорганизмов - тетрагидрофолиевая к-та (см. механизм действия сульфаниламидов). Главный представитель - фолиевая к-та - 1949 г. - литься шпината.

2. Это антианемический витамин (фактор) - при недостатке фолиевой к-ты м.б. анемия

Строение фолиевой к-ты и родственных соединений:

К-та фолиевая - Acidum folicum (folium- лист)

Глютаминовая к-та лежит в основе рационального названия:

N-{4’-[2-амино-4-окси-6-птероидил)-метил]-амино}-бензоил-L-(+)-глютаминовая к-та

Витамины группы фолиевой к-ты отличаются количеством остатком глютаминовой к-ты (м.б. до 7-ми).

Коферментные формы фолиевой к-ты:

1. 5,6,7,8-тетрагидрофолиевая к-та

2. Фолиновая к-та - это 5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая к-та. Получен как ЛП.

Физические свойства:

Фолиевая к-та - это желтый порошок (за счет птеридина), без запаха, без вкуса, гигроскопичен, на свету разлагается, не растворим в воде. Амфотерное соединение с преобладанием кислотных свойств. Очень легко растворимо в минеральных к-тах. Легко - в NaOH, NH₃ , карбонатах щелочных металлов. Разрушается под действием: кислот, восстановителей, окислителей, света.

Подлинность:

1. Физико-химические показатели: температура плавления, ИК, УФ спектры в 0,1н щелочи.

2. Кислотно-основные свойства - в основном это кислота: а) растворяется в щелочах и аммиаке, б) реакции соле- и комплексообразования с солями тяжелых Ме: препарат + эквивалент щелочи Þ динатриевая соль (хорошо растворимая в воде) + CuSO₄ (Co, Fe) Þ реакции не специфичны.

3. Гидролиз и окисление - образование птерин-6-карбоновой к-ты. Препарат + NaOH + 0,1н HCl + KMnO₄ Þ нагревают на водяной бане Þ + H₂O₂ Þ фильтруютÞ в фильтрат имеет голубую флуоресценцию в УФ:

4. Реакция образования азокрасителя - см. К.О. Фолиевая к-та + HCl (или + NaOH) + цинковая пыль - при нагревании. - образуется ПАБК.

К.О.: 1. Полярография. 2. ФЭК - по реакции образования азокрасителя. Навеска + вода + NH₃ + KMnO₄ Þ затем добавляют нитрит натрия в HCl - его избыток удаляют сульфамидной к-той (образуется N₂) + 1 мл N-1-нафтилэтиленамин Þ азокраситель - определяют оптическую плотность.

1 стадия - окисление KMnO₄ :

2 стадия:

3 стадия:

4 стадия:

Раствор д.б. прозрачным, окраска - 10 минут, подчиняется закону (?).

3. Флюорометрия - на образование птерин-6-...

4. Микробиологический способ

ЛФ: таблетки, порошок, в комплексных ЛФ.

Антивитамины:

1. Аминоптерин - ОН заменен на амино-группу. Это цитостатик - для лечения лейкозов.

2. Аметоптерин - 4-амино-10-метил-фолиевая к-та. Это основа препарат «Метотрексата» Methotrexatum - это антиметаболит фолиевой к-ты. Самый сильный. Цитостатик. Это смесь: 4-дезокси-4-амино-N¹⁰ -метилформиевых к-ты (аметоптерин) + простые птериновые соединения. Применяется для изготовления ЛС:

Метотрексат - угнетает редуктазу фолиевой к-ты, препятствует превращению фолиевой к-ты в кофермент - фолиновую к-ту Þ угнетает синтез НК. По свойствам близко к фолиевой к-те.

К.О.: ХроматоСФМ - отделяют от фолиевой к-ты на бумаге. Элюат - 0,1н щелочь. Метотрексат - не менее 85%. Определяют в УФ.

ЛФ: Таблетки в оболочке, порошок в ампулах. Список Б.

Хранение: при температуре не более 10^оС.

Это цитостатик - внутрь, в/м, в/в. Токсичен. При попадании на кожу смывают содой.