Показники якості субстанції

До якості лікарських засобів висуваються особливі вимоги, оскільки вони покликані гарантувати ефективність та безпеку препарату, а отже, й здоров`я кожного окремого пацієнта та суспільства в цілому.

Важливою складовою забезпечення якості лікарських засобів є фармацевтичний аналіз - сукупність методів, які дозволяють оцінити параметри якості біологічно активних речовин на всіх етапах існування ліків - від розробки та виробництва до реалізації.

Якiсть субстанцiї регламентується вимогами вiдповiдної монографiї ДФУ i/або аналiтичного нормативного документа (АНД), затвердженого уповноваженим органом. Основними показниками якостi субстанцiї є:

Опис, розчиннiсть, ідентифікація, випробування на чистоту, кiлькiсне визначення.

Визначення усіх цих показників складає сутність фармацевтичного аналізу, результати якого для кожного окремого ЛЗ повинні суворо відповідати вимогам ДФУ.

Якість лікарського засобу визначається встановленням його:

1. Опис (зовнішній вигляд ЛЗ, який є важливим показником його якості).

У монографiях ДФУ на кожний лiкарський засiб в роздiлi “Опис” дається характеристика переважно фiзичних властивостей субстанцій (агрегатний стан, колiр, запах). Вказується, аморфним чи кристалiчним є порошок, характеризується розмір і форма кристалів; наводяться деякi додатковi відомості - змiни пiд впливом чинникiв зовнiшнього середовища, вказується гігроскопічність і можливі зміни при зберігання на повітрі або на світлі:

Агрегатний стан	Тверді, Рідкі, Газоподібні Розчинені, Розплавлені
Структура твердих речовин	Форма кристалів Амфотерність
Питома вага
В`язкість
Вивітрюваність
Гігроскопічність
Леткість (сублімація)
Колір (забарвлення)
Запах	Сильний Слабкий
Кипіння, розплавлення (t)
Оптична активність

Для правильного висновку про вiдповiднiсть опису вимогам ДФУ важливо вмiти обгрунтувати змiни фiзичними та хiмiчними явищами, що вiдбуваються пiд впливом зовнішнього середовища.

Фахiвець має забезпечити вiдповiднi умови зберiгання лiкарських засобiв.

2. Розчинність.

Розчинність ДФУ характеризує, як правило, у воді, а також у ряді органічних розчинників (частіше за все в 95% спирті, хлороформі, ефірі), рідше в кислотах і лугах.

Для визначення розчинності наважку препарату вносять у відміряну кількість розчинника і безупинно струшують протягом 10 хв. при (20±2)°. В залежності від доданої кількості рідини визначають розчинність речовини.

Для визначення розчинностi ДФУ використовує описовi термiни, якi в температурному iнтервалi вiд 15 до 25°С мають змiст, зазначений у таблицi:

Наприклад, легкорозчинний – 1,0 г препарату розчиняється в від 1 до 10 мл розчинника.

3. Ідентифікація. Випробування на iдентифiкацiю — це пiдтвердження iдентичностi лiкарського засобу на пiдставi вимог ДФУ або АНД. Для iдентифiкацій зазвичай застосовують поєднання iнфрачервоної спектроскопії, електронної спектрофотометрії або хроматографiї (газової, рiдинної чи тонкошарової), визначення характерних констант з характерними хiмiчними реакцiями. Можливе також використання iнших фiзико-хiмiчних методiв.

У деяких монографiях є пiдроздiли «Перша ідентифікація» та «Друга ідентифікація». Як правило, використовують першу iдентифiкацiю. Якщо є гарантiя того, що ця серiя субстанції була раніше сертифiкована на вiдповiднiсть усiм вимогам монографії, випробування з другого пiдроздiлу можуть використовуватися замiсть випробувань iз першого пiдроздiлу.

Ідентифікація хімічними реакціями. АНД використовують сполучення групових і специфічних хімічних реакцій для ідентифікації ЛЗ.

Більшість ЛЗ містять один і той же іон або одну й ту ж функціональну групу. Ця обставина дозволила створити уніфіковані методики для ідентифікації їх за допомогою хімічних реакцій на іони або функціональні групи та об`єднати їх в статтю „Реакції ідентифікації на іони і функціональні групи”, де наведено методики проведення реакцій ідентифікації іонів і функціональних груп.

Сполучення групових і специфічних реакцій, характерних для кожного лікарського засобу, поряд з врахуванням усіх фізичних і хімічних властивостей дозволяє надійно ідентифікувати ЛЗ.

Належність лікарського засобу до певного класу хімічних речовин і його будови визначають його хімічні і фізичні властивості, використання яких дозволяє проводити якісний та кількісний аналізи.

Фармакопейні реакції ідентифікації іонів

Розділ ДФУ 2.3.1.Реакції ідентифікації на іони

Хлориди CI ^‾

1. Реакція з розчином аргентуму нітрату.

В присутності кислоти нітратної розведеної утворюється білий сирнистий осад, розчинний у розчині амоніаку:

білий сирнистий

осад

білий осад прозорий розчин

2. Реакція окиснення до елементного хлору.

При взаємодії розчину випробовуваної субстанції з калію дихроматом і кислотою сульфатною – виділяється вільний хлор :

Виділений вільний хлор ідентифікують за допомогою фільтрувального папірця, змоченого розчином дифенілкарбазиду – папірець забарвлюється у фіолетово-червоний колір.

Броміди Br^‾

1. Реакція з розчином аргентуму нітрату.

У присутності кислоти нітратної розведеної утворюється світло- жовтий осад, який повільно розчиняється у розчину амоніаку:

жовтуватий осад прозорий розчин

2. Реакції окиснення до елементного брому.

2.1. З рочином хлораміну у присутності хлористоводневої розв. кислоти і хлороформу утворюється вільний бром, який екстрагується в хлороформний шар та забарвлює його у жовто- бурий колір.

жовто-буре

забарвлення

хлороформного шару

2.2. З плюмбуму (ІV) оксидом у присутності кислоти оцтової виділяється вільний бром :

Вільний бром виявляють за допомогою фільтрувального папірця, змоченого розчином фуксину знебарвленого: папірець забарвлюється у фіолетовий колір (утворюється бромзаміщений фуксин).

Йодиди I‾

1. Реакція з розчином аргентуму нітрату.

У присутності кислоти нітратної розведеної утворюється жовтий сирнистий осад, який не розчиняється у розчині амоніаку.

жовтий осад

2. Реакція окиснення з розчином калію дихромату K₂Cr₂O₇ в середовищі кислоти сульфатної розведеної у присутності хлороформу утворюється вільний йод, який екстрагується в хлороформний шар та забарвлює його у фіолетовий або фіолетово- червоний колір:

фіолетове

забарвлення

хлороформного шару

Натрій Na⁺ :

1. Реакція з розчином калію піроантимонату K[Sb(OH)₆].

За наявності калій карбонату після охолодження в крижаній воді утворюється густий осад білого кольору:

білий осад

2. Реакція з розчином реактиву метоксифенілоцтової кислоти - утворюється об`ємний білий кристалічний осад.

об`ємний білий крист. осад

3. Реакція забарвлення полум`я.

Сіль натрію , змочена кислотою хлористоводневою розведеною і внесена в безбарвне полум`я, забарвлює його у жовтий колір.

Калій K⁺

1. Реакція з розчином кислоти винної (тартратної) при охолодженні утворюється білий кристалічний осад :

білий крист. осад

2. Реакція з розчином натрію кобальтинітриту Na₃[Co(NO₂)₆] .

У присутності кислоти оцтової розведеної- утворюється жовтий або оранжево –жовтий осад:

жовтий осад

Реакцію не можна проводити в лужному або сильно кислому середовищі внаслідок руйнування комплексного іона.

3. Реакція забарвлення полум`я.

Сіль калію, внесена у безбарвне полум`я, забарвлює його у фіолетовий колір або при розгляданні через синє скло – у пурпурово-червоний..

Кальцій Ca ²⁺

1. Реакція з розчином гліоксальгідроксіанілу.

В присутності натрію гідроксиду, натрію карбонату і хлороформу - при струшуванні хлороформний шар набуває червоного забарвлення:

2. Реакція з розчином калію фероціаніду K₄[Fe(CN)₆].

У присутності амонію хлориду в середовищі кислоти оцтової утворюється білий кристалічний осад:

білий крист. осад

3. Реакція з розчином амонію оксалату (NH₄)₂C₂O_4.

Утворюється білий осад, нерозчинний у кислоті оцтової розведеній і розчині амоніаку, розчинний у розведених мінеральних кислотах.

білий осад

4. Реакція забарвлення полум`я.

Сіль кальцію, змочена кислотою хлористоводневою розведеною і внесена в безбарвне полум`я, забарвлює його в оранжево- червоний колір.

Магній Mg²⁺

1. Реакція з розчином динатрію гідрофосфату Na₂HPO₄ .

До розчину субстанції додають розчин NH₄OH. Білий осад Mg(OH)₂ розчиняють у розчині NH₄CI. До отриманого розчину додають розчин динатрію гідро фосфату. Утворює білий кристалічний осад:

білий крист. осад

Цинк Zn²⁺

1. Реакція з розчином натрію гідроксиду концентрованим.

Утворюється білий осад, розчинний у надлишку реактиву :

білий осад

Zn(OH)₂ + 2NaOH → Na₂[Zn(OH)₄]

білий осад прозорий розчин

2. Реакція з розчином натрію сульфіду.

Утворюється білий пластівчастий осад:

білий

пластівчастий

осад

3. Реакція з розчином калію фероціаніду K₄[Fe(CN)₆].

Утворюється білий осад, нерозчинний у кислоті хлористоводневій розведеній:

білий осад

Нітрати NO₃^‾:

1. Реакція взаємодії з сумішшю нітробензолу і киcлоти сульфатної концентрованої та подальшому додаванні до суміші розчину натрію гідроксиду і ацетону верхній шар набуває темно- фіолетового забарвлення.

2. Не знебарвлюють розчин калію перманганату, підкисленй кислотою сульфатною розведеною (відмінність від нітритів):

Нітрити NO₂^‾:

1. Реакція з антипірином.

В присутності кислоти хлористоводневої утворюють зелене забарвлення ( відмінність від нітратів).

2. Знебарвлюють розчин калію перманганату, підкислений кислотою сульфатною розведеною:

Сульфати SO₄ ^2‾:

1. Реакція з розчином барію хлориду.

У середовищі кислоти хлористоводневої розведеної утворюється білий осад, нерозчинний у кислотах і лугах :

білий осад

Реакцію проводять за наявності кислоти хлористоводневої розведеної, оскільки барію хлорид осаджує не лише сульфати, ай утворює осади з усіма аніонами І аналітичної групи (карбонат-іон, фосфат-іон, тіосульфат-іон). Однак ці осади, за винятком барій сульфату, розчинні у кислоті хлористоводневій розведеній.

2. Випробування з розчином йоду.

Сульфати не знебарвлюють розчин йоду ( на відмінність від сульфітів і дитіонітів).

Гідрокарбонати НСО₃^-

1. Реакція з кислотами.

При додаванні до розчину випробовуваної субстанції розчину кислоти виділяються бульбашки газу СО₂, який з розчином барію гідроксиду утворює білий осад:

2. Реакція з насиченим розчином магнію сульфату.

При взаємодii розчину субстанцii з насиченим розчином магнiй сульфату утворюється бiлий осад лише при кип’ятiннi сумiшi (вiдмiннiсть вiд карбонатiв):

3. Дія розчину фенолфталеїну.

При додаваннi до розчину субстанції (1:10) 0,05 мл розчину фенолфталену з`являється блідо- рожеве забарвлення (слабко лужна реакція розчину) – вiдмiннiсть вiд карбонатiв, розчини яких забарвлюються у червоний колір.

Кількісний аналіз

Для кількісного аналізу лікарських засобів використовують такі групи методів:

В кількісному аналізі з хімічних методів застосовують:

1. Гравіметричні (вагові) .

2. Титриметрічні (об`ємні або обмінні) методи аналізу, прийняті в аналітичній хімії.

Перевагу, як правило, віддають титриметричним методам.

Титриметричні методи в залежності від типу реакцій, які лежать в основі кожного з них, розподіляють на 4 основні групи:

- методи осадження;

- кислотно-основні методи;

- комплексонометричні;

- окисно-відновні методи.

За способом проведення титрування розрізняють методи прямого і зворотного титрування; методи окремих наважок та піпетування.

Субстанцiї і готовi лiкарськi засоби промислового виробництва кiлькiсно визначають за методиками вiдповiдних монографiй ДФУ або/i аналiтичних нормативних документiв (АНД).

Розрахунки при кількісному визначенні субстанцій проводять за формулами у відсотках з визначенням масової частки лікарського засобу в субстанції.

Пряме титрування

Метод окремих наважок:

де Т – титр титрованого розчину за речовиною, що визначається, г/мл ;

V – об`єм титранту, витрачений на титрування, мл

К – поправочний коефіцієнт до молярності титрованого розчину;

а – маса наважки досліджуваної речовини,г.

Метод піпетування:

де Т,V, К та а мають такі ж значення;

V₁ – об`єм розчину лікарського засобу першого розведення (об`єм мірної колби), мл;

V₂ – об`єм аліквотної частини розведення, взятої для титрування (об`єм піпетки), мл.

Зворотне титрування (титрування за надлишком) Метод окремих наважок

Де V₁ – об`єм титранту, який додають у надлишку ( реагує з досліджуваною речовиною), мл;

V₂ – об`єм титранту, який відтитровує надлишок першого титранту

Т – титр титранту , який реагує з досліджуваною речовиною, за цією речовиною, мл.

Титр титрованого розчину, за речовиною, що визначається – це маса досліджуваної речовини (в г), яка реагує з 1 мл титрованого розчину. Титр розраховують за формулою:

де С — молярна концентрацiя титранту, моль/л;

s — стехiометричне вiдношення, визначається за рiвнянням i показує яка кiлькiсть визначуваної речовини реагує з одним молем титранту;

М.м. — молярна маса визначуваної речовини, г/моль.

Для визначення кiлькiсного вмiсту лiкарської речовини в екстемпоральних лiкарських засобах обирають оптимальнi та доступнi методи з огляду на фiзико-хiмiчнi властивостi iнгредiєнтiв. Обробку результатiв кiлькiсного аналiзу здiйснюють за розрахунковими формулами i положеннями аналiтичної хiмiiї.