Пути обезвреживания аммиака
Клиническое значение определения активности трансаминаз.
Для клинических целей наибольшее значение имеют трансаминазы АлАТи АсАТ:
АсАТ
АСП + аКТГ ЩУК + ГЛУ
АлАТ
АЛА + аКТГ ПВК + ГЛУ
В сыворотке крови здоровых людей активность этих трансаминаз в среднем составляет 15 – 20Е , по сравнению с десятками и сотнями тысяч единиц во внутренних органах и тканях . Поэтому органические поражения при острых и хронических заболеваниях, сопровождающиеся деструкцией клеток , приводит к выходу АсАТ и АлАТ из очага поражения в кровь и их активность в крови возрастает .
Наибольшая активность АлАТ приходится на печень , а АсАТ на миокард . Поэтому определение активности АлАТ в сыворотке крови используется для ранней диагностики болезни Боткина , а также для её вирулентных форм . Высокая активность фермента поддерживается 10 – 15 дней , а затем постепенно снижается . Степень увеличения активности АлАТ коррелирует со степенью тяжести болезни .
Определение активности АсАТ используется для ранней диагностики инфаркта миокарда . Причём увеличение активности наблюдается через 24 – 3 часов и снижается на 3 – 7 сутки при благоприятном исходе . При повторном инфаркте наблюдается новый скачок активности АсАТ , поэтому этот тест используется не только для диагностики заболевания , но и для проверки эффективности лечения .
Для дифференциальной диагностики гепатита и инфаркта миокарда используется коэффициент Де Ритиса :
АсАТ
К = = 1,5-2 ( в норме )
АлАТ
Если К >2 ( возрастает активность АсАТ ) – инфаркт миокарда
Если К < 0,6 ( то есть возрастает активность АлАТ ) – болезнь Боткина .
При разного рода коронарной недостаточности ( стенокардия , пороки сердца ) гипертрансаминазомия либо не наблюдается , либо носит умеренный характер .
ТОКСИЧНОСТЬ АММИАКА И ПУТИ ЕГО ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ .
1. NH3 в тканях протолирован ( NH4 ) , то есть он связывает Н и тем самым изменяет картину щелочного баланса .
2. NH3 вступает в реакции «наследственного» аминирования а-кетокислотой , тем самым извлекает из ЦТК важнейший субстрат и вызывает низко энергетический сдвиг , то есть состояние близкое к токсическому .
3. NH4 изменяет соотношение ионов Na и К , так как близок к ним по физико-химическим свойствам , следовательно нарушается водно-электролиный балнс .
4. Обладает нейротоксичностью ( изменяет мембранный потенциал нейронов ) , способен ингибировать биосинтез белка .
Пути обезвреживания аммиака.
При попадании аммиака возникает тремор , нечленораздельная речь , иногда смерть . Аммиак – этиологический фактор почечной недостаточности .
а) восстановительное аминирование
+ NH3 ; НАДФ*Н2
а-КТГ глутамат
- НОН ; - НАДФ
ЦТК
ГДГ
б) образование амидов дикарбоновых кислот :
O
NH3 АТФ ||
НООС – (СН2)2 – СН – СООН С – NH2
| - HOH |
CH2 глутамилсинтетаза CH2 – CH – COOH
ГЛУ |
NH2
ГЛИ
O
NH3 АТФ ||
HOOC – CH2 – CH – COOH С – NH2
| - HOH |
NH2 аспарагинсинтетаза CH2 – CH – COOH
АСП |
NH2
ГЛИ
Поскольку ГЛИ и АСП выделяются с мочой в небольших количествах , то они являются транспортными формами аммиака . Глицин превращается в аланин , который по воротной вене поступает в печень , где NH2-группа идёт на синтез мочевины , а углеродный скелет, который идёт на ГНГ .Это так называемый глюкозо-аланиновый цикл , существующий между печенью и мышцами .
в) Основная масса ГЛИ захватывается почками, где под влиянием глутаминазы от него отщепляется NH3 . Потом NH3 реагирует c Н и даёт ион аммония , который экскретируется с мочой . При ацидозе экскреция NH4 с мочой возрастает , так как ацидоз активирует глутаминазу и она активно отщепляет NH3 от глицина , который в свою очередь активно захватывает Н и тем самым ликвидирует ацидоз . Кроме того при ацидозе происходит потеря Na и К с мочой . Это приводит к снижению осмотического давления и обезвоживанию ткани . Но этот процесс не развивается благодаря образованию NH4 , который обладает близкими физико-химическими свойствами к свойствам Na и К и тем самым как бы защищая их , предотвращая нарушение водно-электролитного баланса .
O
|| + HOH
C – CH2 – CH2 – CH – COOH HOOC – (CH2)2 – CH – COOH
| | - NH3 |
H2N NH2 NH2
глутаминаза
H
NH4
моча
Аналогичный процесс может происходить при отщеплении NH3 от АСП под действием аспарагиназы . Это один из путей обезвреживания NH3, который называется аммониогенезом .
г)Амидирование свободных карбоксильных групп белков ( амидированные формы белков устойчивы к протеазам ) .
БИОСИНТЕЗ МОЧЕВИНЫ .
Биосинтез мочевины – основной механизм обезвреживания аммиака : 90% N2 из организма выводиться в виде мочевины , причём количество мочевины зависит от количества белка . В норме суточное выделение белка составляет 25-30 г . Орнитиновый цикл синтеза мочевины ( ОЦСМ ) протекает в гепатоцитах , так как в них наиболее высока активность ферментов азотистого обмена . ЦСМ начинается в митохондриальном матриксе . Первая реакция катализируется карбамоилсинтетазой – 1 ( КФС-1) . Существует также КФС-2 , которая катализирует такую же реакцию в синтезе пиримидинов . Поэтому ещё один путь детоксикации NH3 – синтез пиримидиновых оснований .
Первая и вторая реакции ЦСМ протекают в митохондриях . Затем образовавшейся цитруллин выходит в цитоплазму и все остальные реакции идут в цитоплазме гепатоцита .
1. Происходит связывание конечных продуктов метаболизма CO2 и NH3 :
+ 2АТФ , Mg
ГЛИ NH3 NH2 + 2АДФ + Фн
|
CO – O – PO3H2
карбомоилфосфат
2. H2N – C = O + H2N – CH2 H2N – CO – NH – CH2
| | арнитинкарбомоилтрансфераза |
O – PO3H2 CH2 CH2
| |
CH2 CH2
| |
CH – NH2 CH – NH2
| |
COOH COOH
Арнитин цитруллин
Эти две реакции идут в митохондриях , а цитруллин выходит в цитоплазму .
3. HN = C – OH COOH HN = C – NH COOH
| | | |
NH NH2 – CH NH CH2
| | + Mg , АГФ | |
CH2 CH2 CH2 + CH2 + АМФ + ФФн
| | аргининосукцинатсинтетаза | |
CH2 + COOH CH2 COOH
| аспартат |
CH2 CH2
| |
CH – NH2 CH – NH2
| |
COOH COOH
Цитруллин аргининосукцинат
4 . NH2 NH2 HN = C – NH2 COOH
| | | |
(CH2)3 C = O + HOH NH CH
| + | аргиназа | ||
CH – NH2 NH2 (CH2)3 OH
| | |
COOH COOH COOH
арнитин мочевина аргинин фумарат
Мочевина – природный антиоксидант ( радиопротектор ). Взаимодействует с Fe и останавливает перекисные процессы . Мочевина изменяет структуру воды , защищает мембрану клеток , блокирует протеолиз и этим удлиняет жизнь белков . У травоядных животных мочевина поступает в рубку ( 1-й отдел желудка ) , где подвергается разложению ферментами микрофлоры и утилизируется в виде аминокислот . У верблюда мочевина не выводиться ( для сохранения водного баланса ) .