Синтонный подход как инструмент в разработке путей синтеза

Введение в обиход синтонов как элементарных блоков-заготовок предо­ставляет химику систему готовых решений если не всех, то многих тактиче­ских задач. Современный синтетик при анализе структуры целевого соеди­нения старается прежде всего различить в этой структуре фрагменты, отве­чающие известным синтонам или их ближайшим аналогам. Поэтому с само­го начала ретросинтетичский анализ может быть направлен на поиск наибо­лее экономных путей сборки структуры с выбраковкой малоперспективных вариантов. Таким образом, синтоны оказываются одним из важнейших ин­струментов в ретросинтетическом анализе целевых структур. Именно такой метод планирования и называют синтонным подходом. В дальнейшем мы не­однократно убедимся на конкретных примерах в его эффективности, а пока обратим внимание на еще некоторые важные общие аспекты синтонного подхода.

Нередко при ретросинтетическом анализе та или иная разборка может привести к двум фрагментам, один из которых представляет собой хорошо знакомый синтон, а другой — выглядит проблематично, как некоторая ало­гичная структура. В таких случаях имеет смысл тщательно проанализировать эту последнюю и попытаться подобрать для нее реальный синтетический эквивалент. Часто такой целенаправленный поиск приводит к очень эффек­тивным решениям. Вот некоторые примеры.

Один из вариантов разборки ацетопропилового спирта (236) приводит к нуклеофильному синтону 236а и электрофильному синтону 236b:

Синтетический эквивалент синтона 236а нам хорошо известен — это ацетоуксусный эфир. Что касается синтона 236b, то на первый взгляд его даже не стоит рассматривать, поскольку карбокатион любого строения, содержа­щий свободный гидроксил, не может существовать даже как малостабиль­ный интермедиат. Нельзя использовать в качестве очевидного эквивалента такого синтона и тривиальные галогенгидрины типа 236с, ибо они будут ре­агировать с енолятом ацетоуксусного эфира (эквивалентом синтона 236а) не как с нуклеофилом, а как с основанием, отщепляя галогеноводород. Однако ситуация вовсе не является тупиковой, если вспомнить, что синтонный под­ход вовсе не предполагает структурной идентичности синтона и соответству­ющего ему реагента. Требуется лишь идентичность конечного результата сборки структуры «на бумаге» из виртуальных частиц (синтонов) и в колбе из реальных реагентов. Для конкретного случая синтона 236b реагентом, обес­печивающим требуемый результат, может служить этиленоксид (237), по­скольку хорошо известно, что в реакциях с нуклеофилами эпоксиды служат переносчиками электрофильного b-оксиэтилъного фрагмента. Таким обра­зом, синтез 236, в точности соответствующий показанной выше разборке, может быть в действительности легко выполнен по приведенной ниже схеме (стадии превращения ацетоуксусного эфира в енолят, а также омыления продукта апеллирования и декарбоксилирования не обозначены):

Схема 2.99

Также ясно, что может быть взято в качестве эквивалентов трет-бутп-катиона (путь а) или карбоксил-катиона (путь B). Однако на первый взгляд Далеко не очевидно, какие именно реагенты могут использоваться в роли синтетических эквивалентов карбанионных синтонов 238а и 238Ь, возника­ющих при разрывах по связям а или b соответственно. Но если учесть тот факт, что почти любые производные циклогексана могут быть получены ка­талитическим гидрированием ароматических соединений (для рассматрива-мого случая особенно важно, что эта реакция протекает стереоспецифично, с образованием г<ис-изомера), то в действительности совсем нетрудно пред­ложить вполне реальные схемы синтеза 238, соответствующие обоим вариантам ретросинтетического анализа этого соединения. Как показано на схе­ме 2.99, в варианте я в роли реагента, эквивалентного карбанионному синто-ну 238а,используется толуол, в то время как в варианте b синтетическим эквивалентом синтона 238Ьможет служить трет-бутилбетол. Приведен­ные последовательности превращений этих исходных соединений в целевой продукт основаны на хорошо известных свойствах ароматических соединений и, по-видимому, не требуют пояснений.

Схема 2.100

В свете сказанного уже не должна вызывать удивления разборка, напри­мер, такой молекулы, как 4-лу>ети-бутилциклогексен-3-она (240),на синто-ны 240аи карбанион 240Ь(схема 2.100). Как показано на схеме, вполне при­емлемым эквивалентом такого карбаниона является легко доступное ароматическое производное, анизол (241),поскольку его m/жт-бутилирование по Фриделю—Крафтсу (сочетание с карбокатионным синтоном С₄Н₉⁺) с после­дующим восстановлением по Берчу приводит к диену 242,непосредственно­му предшественнику целевого продукта.