Аппаратурная схема синтеза субстанции феназепама (VII)

1 Синтез аминобензофенона (IV)

В реакторе перемешивают при в течение 1 часа смесь (I) и (II) в присутствии безводного хлористого цинка. Образующийся в результате реакции хлористый водород отводится из реакционной массы. Он также уносит частично орто-хлорбензойную кислоту. В реактор загружают серную кислоту для проведения гидролиза промежуточного продукта (ІІІ). Далее реакционную смесь направляют в смеситель, где уже находится вода, и перемешивают некоторое время, при этом в воде растворяются ZnCl₂, HCl, H₂SO₄ и частично о-хлорбензойная кислота. Кристаллы продукта (IV) отфильтровывают на нутч-фильтре, а затем направляют в сушильный шкаф. Сухие кристаллы (IV) далее направляются на заключительную стадию 3.

2 Синтез хлоргидрата хлорангидрида глицина (V)

Сухой глицин и сухой хлороформ подают в реактор, куда затем добавляют измельченный PCl₅. Смесь перемешивают до растворения пятихлористого фосфора. Затем полученную смесь подают на друк-фильтр, где кристаллы (V) от-фильтровывают от хлороформа с POCl₃ и сразу подают на стадию 3.

3 Синтез субстанции феназепама (VII)

В реакторе Р7 растворяют (IV) в сухом хлороформе, добавляют (V) и перемешивают. Полученную смесь направляют в реактор Р8, где нейтрализуют выделяющийся HCl и образующийся (VI) раствором аммиака. Затем нижний водный слой удаляют через сливной фонарь СФ10, а хлороформный раствор нагревают, при этом происходит внутримолекулярная циклизация и образуется целевой продукт – субстанция феназепама. Для полного отделения воды хлороформ отгоняют, пары хлороформа поступают в теплообменный аппарат Т9, из которого конденсат хлороформа поступает на регенерацию. Производят окончательную азеотропную отгонку воды с толуолом. После охлаждения кристаллы, выпавшие из толуола, отфильтровывают на друк-фильтре Ф11. Маточник после фильтрации поступает на регенерацию, а кристаллы феназепама подают на промывку спиртом в смеситель С12, отфильтровывают на друк-фильтре Ф13 и сушат в сушильном шкафу СШ14, откуда выходит готовая субстанция феназепама.

Синтез феназепама трудно механизировать, так как в его процессе образуются гетерогенные смеси твердых веществ и жидкостей. В результате реакций происходит выделение газообразного водорода хлористого, реакции проходят при высоких температурах с крепкими кислотами. Часть стадий проводят в безводных условиях, чтобы избежать гидролиза полупродуктов. В результате реакций образуются и применяются вредные вещества (HCl, РОС1₃, орто-хлорбензойная кислота). Остается много растворителей (хлороформ, толуол).

Исходные вещества также являются вредными - пара-броманилин, хлорангидрид орто-хлорбензойной кислоты, цинк хлористый. В процессе синтеза образуется много токсичных сточных вод, которые нельзя сбрасывать в канализацию, кроме того, имеются вредные газовые выбросы.

Антидепрессанты

Так называют вещества, применяемые при депрессиях и субдепрессиях. Наибольшее применение в медицинской практике получила группа лекарственных веществ, которые обозначают как трициклические антидепрессанты. Одним из них является имизин.

Имизин обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым седативным эффектом, иногда выявляется стимулирующая компонента. Антидепрессивный эффект проявляется через 2-3 недели.

Амитриптилин по строению напоминает имизин. У него более выражены пси-хоседативные свойства, а стимулирующее действие отсутствует.

Амитриптилин относится к наиболее активным антидепрессивным средствам. Лечебный эффект выявляется через 10-14 дней.

К другой группе антидепрессантов относятся производные гидразина, например, ниаламид

и производные фенилалкиламина, например, трансамин

Это один из наиболее эффективных антидепрессантов. Терапевтическое действие проявляется через 7-9 дней.

Нейролептики

Нейролептики - это "большие транквилизаторы", они обладают антипсихотическим и успокаивающим действием. Антипсихотический эффект проявляется в устранении психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке развития заболевания.

Нейролептики по химическому строению относятся к следующим группам:

производные тиоксантена - например, хлорпротиксен

производные бутирофенона - например, галоперидол

и производные фенотиазина.

Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из 6-членного гетероцикла тиазина и двух ядер бензола:

Установлено, что в зависимости от характера заместителей у атома азота в положении 10 и в положении 2 образуются вещества, обладающие нейролептическим действием. Общая формула веществ, производных фенотиазина, такова:

Наиболее типичным их представителем является аминазин:

Он имеет широкий спектр действия. В больших дозах вызывает гипнотический эффект - наступает поверхностный сон, легко прерываемый внешним раздражением. Аминазин снижает двигательную активность, обладает противорвотным действием.

К этой группе относятся также многие другие препараты.

Пропазин

Большой интерес представляют соединения, у которых в боковой цепи, связанной с атомом азота, имеется пиперазиновый цикл:

Метеразин

Этаперазин

Трифтазин

Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного радикала и присоединения радикала к ядру (в положение 10).

Для синтеза аминазина сначала получают 2-Cl-фенотиазин из 2,4-дихлор-толуола:

Диалкиламиноалкильные соединения предварительно синтезируют из простых органических соединений. Например, 3-диметиламинопропилхлорид получают по схеме:

Присоединение диалкиламиноалкилхлоридов к фенотиазиновому ядру осуществляют замещением атома водорода в положении 10. Вначале получают основание препарата, а затем - гидрохлорид:

Для испытания подлинности используют способность препаратов легко окисляться с образованием окрашенных веществ. Окисляют бромной водой, азотной кислотой, хлорным железом, перекисью водорода, концентрированной серной кислотой.