Аппаратурная схема синтеза субстанции аминазина
1 Синтез 2,4-дихлорбензойной кислоты (II)
В реактор с рубашкой подают 2,4-дихлортолуол (I), добавляют воду и азотную кислоту. Нагревают с помощью водяного пара и выдерживают при 130-135°С в течение 7-8 часов без перемешивания поддерживая давление 0,6-0,8 МПа.
По окончании окисления реакционную массу охлаждают, выделившуюся 2,4-дихлорбензойную кислоту (II) отфильтровывают на нутч-фильтре, размешивают 20-30 минут с водой и снова отфильтровывают. Осадок (II) промывают водой, отжимают и сушат в сушильном шкафу при 60-70°С. Получают 2,4-дихлор-бензойную кислоту (II) с температурой плавления 160-162°С. Из маточных растворов при отстаивании возвращают 2,4-дихлортолуол (I). Выход (II) на вошедший в реакцию (I) - 95%.
2 Синтез 3-хлордифениламино-6-карбоновой кислоты (III)
В реакторе при 60°С растворяют поташ в воде, прибавляют (II), реакционную массу перемешивают 1 час при 80-90°С до полного прекращения выделения углекислого газа, охлаждают до 70-80°С, прибавляют анилин и свежеприготовленную медь, кипятят 6 часов. Затем добавляют воду, фильтруют с помощью нутч-фильтра от меди. Фильтрат кипятят 10-15 минут, подкисляя раствор 14%-ной соляной кислотой до pH=4,35-4,5. Горячий раствор фильтруют с помощью нутч-фильтра, отделяя 3-хлордифениламино-6-карбоновую кислоту (III). Осадок промывают горячей водой до нейтральной реакции и сушат в сушильном шкафу при 110-120°С. Получают (III) с Тпл.=190-192°С.
3 Синтез 3-хлордифениламина (IV)
В реакторе нагревают (III) с перемешиванием 3,5 часа при 180-200°С и остаточном давлении 600-700 мм ртутного столба, затем повышают вакуум до 3-4 мм и отгоняют 3-хлордифениламин (IV). Пары (IV) конденсируются в холодильнике, а затем поступают в сборник. Отогнанный (IV) фильтруют с помощью друк-фильтра от примесей, попадающих из холодильника в начале отгонки. Получают (IV) с Ткип.=165-170°С (4,5 мм рт. ст.).
4 Синтез 2-хлорфенотиазина (V)
Смесь перегнанного (IV), серы и йода подают в реактор, где ее перемешивают 1-1,5 часа при 170-180°С до прекращения выделения сероводорода. К реакционной массе добавляют хлорбензол и уголь, кипятят 15 минут, фильтруют с помощью друк-фильтра от угля, охлаждают до 5-10°С и оставляют на 3-4 часа для кристаллизации 2-хлорфенотиазина (V). Кристаллы отфильтровывают с помощью друк-фильтра, промывают хлорбензолом и спиртом, сушат в сушильном шкафу при 100°. Получают (V) с Тпл.=195-200°С.
От маточного раствора спирт и хлорбензол отгоняют в выпарном аппарате. Пары конденсируются в холодильнике, поступают в сборник. Остаток (маточник) поступает в реактор, где к нему добавляют серу и иод, и процесс циклизации повторяют 9-10 раз. После всех операций получают (V) с выходом 79%.
5 Синтез γ-аминопропанола (VII)
В реакторе этиленциангидрин (VI) с раствором аммиака в спирте гидрируют водородом в присутствии катализатора никеля Ренея при 95-100°С и давлении 2,0-2,2 МПа. От спиртового раствора γ-аминопропанола (VII), отфильтрованного на друк-фильтре от катализатора, отгоняют спирт в выпарном аппарате. Получают кубовый остаток, содержащий (VII) с выходом 84%, который без дополнительной очистки используют на следующей стадии.
6 Синтез γ-диметиламинопропанола (VIII)
В реакторе к муравьиной кислоте при температуре 30-40°С с перемешиванием прибавляют (VII), затем приливают 37%-ный формалин. Температуру реакционной массы постепенно доводят до 90-95°С и выдерживают при этой температуре 15 часов. К охлажденной до 10-15°С реакционной массе при перемешивании прибавляют раствор едкого натра. Образуются 2 слоя: верхний - γ-диметиламинопропанол (VIII) и нижний - водно-щелочной. Их разделяют с помощью смотрового фонаря. Водно-щелочной слой экстрагируют в реакторе бензолом 4 раза, экстракты присоединяют к основному веществу в сборнике. Бензол отгоняют с дефлегматором при 69-85°С, остаток перегоняют при 70-75 мм ртутного столба, отбирая фракции до 90°С и при 93-98°С.
В первой фракции содержится до 80% (VIII). Ее перегоняют вторично. Всего получают (VIII) с выходом до 88%.
7 Синтез 2-хлор-10-(γ-диметиламинопропил)-фенотиазина (X)
В реактор Р12 к смеси хлорбензола и толуола прибавляют тионилхлорид и затем при перемешивании приливают (VIII). Реакционную массу за 50-60 минут нагревают до кипения и продолжают кипятить 2,5 часа. Затем ее охлаждают до 58-62°С и при перемешивании добавляют измельченный едкий натр и (V). Смесь кипятят до прекращения выделения воды. Водный слой отделяют с помощью смотрового фонаря СФ2. Остаток направляют в сборник С4, прибавляют воду, вновь отделяют водный слой. Объединенные растворы основания 2-хлор-10-(γ-диметил-аминопропил)-фенотиазина (X) сушат щелочью в реакторе Р13, подают в выпарной аппарат Р14, где отгоняют смесь растворителей при 300-400 мм рт. ст. Остаток перегоняют при 210-226°С (1 мм рт.ст.). Пары конденсируются в теплообменнике Т3, а затем поступают в сборник C5. Получают (Х) с выходом 91%.
В реакторе Р15 смешивают (X) с толуолом, обрабатывают при перемешивании раствором соляной кислоты. Раствор (X) отделяют от толуольного слоя с помощью смотрового фонаря СФ3. В реакторе Р16 к раствору (X) добавляют соду до pH 8,5-9,0 и экстрагируют этилацетатом. Слои разделяют с помощью смотрового фонаря СФ4. Водный слой сливают в канализацию. Экстракт сушат сульфатом магния в реакторе Р17 и отфильтровывают на друк-фильтре Ф8. Этилацетатный раствор (X), используют на следующей стадии.
8 Синтез гидрохлорида 2-хлор-10-(γ-диметиламинопропил)-фенотиазина (XI)
Этилацетатный раствор (X) в реакторе обрабатывают спиртом, насыщенным газообразным хлористым водородом при 0-5°С, и оставляют для кристаллизации при той же температуре. Осадок отделяют на друк-фильтре, промывают безводным этилацетатом, сушат при 60-70°С и 500-600 мм рт. ст. в вакуум-сушильном шкафу. Получают гидрохлорид 2-хлор-10-(γ-диметиламинопропил)-фенотиазина (XI) - субстанцию аминазина с выходом 88%.
В связи с высокой токсичностью (III), (IV), (V), (X) и (XI) необходимо исключить возможность попадания их на кожу и слизистые оболочки.
Психостимуляторы
К средствам, стимулирующим центральную нервную систему относятся психостимуляторы, оказывающие влияние на функцию головного мозга и активизирующие психическую и физическую деятельность организма.
Психостимуляторы повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную активность. Они уменьшают чувство усталости, повышают физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижают потребность во сне.
Химически психостимуляторы относятся к таким группам:
1 фенилалкиламины - фенамин (амфетамин)
2 производные пиперидина - пиридрол
3 ксантины - кофеин.
Фенамин Пиридрол
Кофеин
Типичным психостимулятором является фенамин. Химически он представляет собой фенилалкиламин, то есть аналогичен по структуре адреналину.
Исходным соединением в синтезе фенамина является метилбензилкетон (ІІ), который получают нагреванием фенилуксусной кислоты (І) с уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия. Методом восстановительного аминирования (ІІ) получают 1-фенил-2-аминопропан (ІІІ), который действием спиртового раствора серной кислоты переводят в (ІV).
Препарат выпускается в виде рацемата, так как оптические изомеры и рацемат обладают одинаковым физиологическим действием.
Фенамин является сильным стимулятором ЦНС, при правильном применении фенамин уменьшает чувство утомления, улучшает настроение, вызывает ощущение прилива сил, бодрости, повышение работоспособности, уменьшение потребности в сне. Обладает анорексигенной активностью, то есть уменьшает аппетит и способствует наступлению чувства насыщения пищей.
Может применяться для временного повышения умственной и физической работоспособности, при различных видах депрессий, при отравлениях наркотиками и снотворными, а также при невротических субдепрессиях, при состояниях, сопровождающихся сонливостью. В последние годы в связи с возможным развитием привыкания и пристрастия пользоваться фенамином стали крайне редко.
1 Синтез метилбензилкетона (II)
В реакторе Р1 смесь уксусного ангидрида и безводного ацетата натрия нагревают до кипения, прибавляют фенилуксусную кислоту (I) и кипятят при перемешивании 18-20 часов. Затем отгоняют в вакууме часть уксусного ангидрида, его пары конденсируются в холодильнике Т1, поступают в мерник М1, а далее на регенерацию. Реакционную массу в реакторе Р1 охлаждают до 60°C и прибавляют воду. Массу нагревают 1,5 часа при 90-100°C, прибавляют еще воду и экстрагируют метилбензилкетон (II) хлороформом. Разделяют слои с помощью смотрового фонаря СФ1. Водный слой сливают в канализацию, а экстракт поступает в реактор Р2, где к нему прибавляют раствор бисульфита натрия. Смесь 5-6 часов перемешивают при 15-17°С и оставляют на 8-10 часов. Образовавшееся бисульфитное соединение отфильтровывают на друк-фильтре Ф1 и тщательно промывают хлороформом. Хлороформ отправляют на регенерацию, а отмытое бисульфитное соединение прибавляют к раствору едкого натра в реакторе Р3, где нагревают 1 час при 55-60°С. Разделяют слои с помощью смотрового фонаря СФ2. Нижний слой сливают в канализацию. Верхний слой после отстаивания отделяют и перегоняют в вакууме. Получают 29% (II) с Ткип.=110-114° (20 мм рт. ст.).
2 Синтез DL-1-фенил-2-аминопропана (III)
В автоклаве (II), раствор аммиака и никель Ренея (катализатор) нагревают до 50-55°С. Водород накачивают до давления 0,3-0,5 МПа и продолжают нагревание с перемешиванием 1 час при 60-65°С, поддерживая давление постоянным притоком водорода. После завершения процесса массу охлаждают, сбрасывая давление, раствор декантируют с катализатора с помощью трубы передавливания и упаривают в выпарном аппарате. Остаток перегоняют в вакууме. Пары конденсируются в холодильнике и поступают в мерник. Получают с выходом 96% DL-1-фенил-2-аминопропан(III).
3 Синтез сульфата DL-1-фенил-2-аминопропана (IV)
В реактор к спирту при перемешивании прибавляют 92%-ную серную кислоту, а затем спиртовой раствор (III). Образовавшийся при pH=7,5-8,0 осадок отфильтровывают на друк-фильтре и тщательно промывают спиртом. Образовавшийся сульфат DL-1-фенил-2-аминопропана (IV) - фенамин сушат. Выход (IV) составляет 95% .
Ксантиновые алкалоиды, содержащиеся в кофе, чае, обладают определенными структурными сходствами с барбитуратами, но оказывают противоположное биологическое действие.
Кофеин Теобромин Теофиллин
Кофеин содержится: в листьях чая (2,2%), семенах кофе (1-2%), орехах кола. Теобромин получают из шелухи семян какао. Теофиллин, содержится в чайных листьях и кофе.
Синтетические способы получения пуриновых алкалоидов отличаются высокой экономичностью и доступностью исходного сырья. Таким сырьем является мочевая кислота, которую предварительно синтезируют или извлекают из экскрементов птиц (гуано), где ее количество достигает 25%. Синтез пуриновых алкалоидов осуществляют различными путями. Кофеин и теобромин синтезируют после предварительного получения ксантина из мочевой кислоты действием формамида.
Мочевая кислота Ксантин
Ксантин затем метилируют диметилсульфатом. В зависимости от условий метилирования получают кофеин или теобромин:
Кофеин получается, если метилирование проводят при рН 8-9, а теобромин - в присутствии гидроксида калия и метанола при 60-70°С.
Другим, наиболее экономичным способом синтеза этих алкалоидов, является метод, разработанный Траубе, он основан на использовании циануксусной кислоты и 1,3-диметилмочевины.
Цианацетодиметилмочевину циклизуют в щелочной среде и образующийся при этом урацил нитрозируют. Затем проводят последовательно восстановление нитрозопроизводного цинком в муравьиной кислоте, формилирование и циклизацию без выделения промежуточных соединений из реакционной среды.
Теофиллин оказывает менее выраженное, чем кофеин действие на ЦНС, особенно важным для теофиллина является способность оказывать бронхорасширяющий эффект. Теобромин по сравнению с кофеином вызывает слабое возбуждение ЦНС, его применяют при спазмах сосудов головного мозга.
Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачивает время реакций. После его приема появляется бодрость, временно устраняется и уменьшается утомление, сонливость.
Влияние на высшую нервную деятельность в значительной степени зависит от дозы кофеина и типа нервной системы. В малых дозах у кофеина преобладает стимулирующее действие, а в больших - угнетающее.
Ноотропные препараты
В последнее время ноотропами считают вещества, активирующие высшую интегральную деятельность мозга, восстанавливающие нарушенные мнестические (то есть, связанные с памятью) и мыслительные функции и повышающие сопротивляемость организма к экстремальным воздействиям.
Аминалон -g-аминомасляная кислота (ГАМК) является биогенным веществом. Она содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге.
Под влиянием ГАМК активируются энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровообращение. Синтез аминалона проще всего осуществить гидролизом пирролидона-2 в присутствии гидроксида бария.
Пирролидон-2 в промышленности синтезируют из малеинового ангидрида гидрированием на Ni-катализаторе в g-бутиролактон и тетрагидрофуран.
При взаимодействии g-бутиролактона с аммиаком образуется пирролидон-2
Пирацетамявляется основным представителем группы ноотропных препаратов. Термин ноотропы был дан автором пирацетама (К. Джиурдеа) в 1972г.
Синтез пирацетама можно осуществить из бутиролактона и глицинамида
Фенибут по химической структуре можно рассматривать как фенильное производное ГАМК.
Применяют фенибут при тревожно-невротических состояниях, тревоге, страхе, а также в качестве успокаивающего средства перед хирургическими вмешательствами.
Баклофен отличается от фенибута наличием атома хлора в пара-положении фенильного ядра.
Фармакологические свойства баклофена иные, чем у фенибута и других ноо-тропных препаратов. Основное проявление фармакологической активности – антиспастическое действие, уменьшает мышечное напряжение, клонус. Применяется как противосудорожный препарат.