Производные 1,4-бенздиазепина

Представители: Хлозепид, Сибазон, Нитразепам, Оксазепам, Феназепам.

Характеристика группы:

1. Относятся к группе транквилизаторов, не обладают антипсихотической активностью в отличие от нейролептиков.

2. По прописыванию - 2^е место в мире.

3. При длительном применении вызывают психическую и физическую зависимость.

4. Родоначальник - хлордиазепоксид - был синтезирован в 50-х гг.

Строение: бициклическая система:

1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он

Хлозепид (Хлордиазепоксид, Элениум) - Chlozepidum

7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазпеина-4 оксид

Обладает ярко выраженными основными свойствами, может образовывать соли.

ЛФ - табл., покрытые оболочкой.

Большинство препаратов представляет собой производные 1,2-дигидро-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она:

Сибазон - Sibazonum (Диазепам, Седуксен, Валиум) 7-хлор-5-фенил-1-метил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он. ЛФ - табл., растворы	Нитразепам - Nitrazepamum 7-нитро-5-фенил-3Н-1,4-бенздиазпин-2-он Соединение окрашено - за счет нитрогруппы.
Оксазепам - Oxazepamum (Тазепам, Назепам) 7-хлор-5-фенил-3-гидрокси-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-он. ЛФ - табл.	Феназепам - Phenazepamum 7-бром-5-(о-хлорфенил)-3Н-1,2-дигидро-1,4-бенздиазепин-2-он. ЛФ - табл., 0,1% р-р для инъекций.

Новые препараты: Ценазепам.

Общее химическое строение:

1. В большинстве препаратов присутствует амидная связь Þ кислотные свойства.

1. Наличие азометиновой связи в положении 4 - 5.

2. Фенильный радикал азометиновая связь

3. ковалентно связанный галоген или нитрогруппа в 7 положении.

Получение:

Получают из аминобензофенонов, вводят радикал в готовый феназепиновый цикл.

Физические свойства:

Все препараты - белые кристаллические порошки. Нитразепам - желтый. Не растворимы в воде. Обладают характерными температурами плавления, ИК-спектром (характеристические частоты - азометиновая связь, карбонильная группа, амидная группа). За счет ароматической структуры - УФ-спектр.

Химические свойства:

1. Характерны кислотно-основные свойства

2. Реакции окисления

3. Образование окрашенных плавов

4. Гидролитическое разложение и определение продуктов гидролиза

5. Доказательство ковалентно связанного галогена

6. Частные реакции

Кислотно-основные свойства:

Все препараты в основном амфолиты с преобладанием основных свойств (у большинства). Наиболее выраженные - Хлозепид. Или же возможно преобладание кислотных свойств.

1. Амидная связь - кислотные свойства. Þ Растворяется в растворах NaOH, реакции соле- и комплексообразования с солями тяжелых металлов. Соли Со³⁺ - характерные формы кристаллов.

2. Основные свойства обусловлены азометиновой связью. Þ Растворимость в минеральных кислотах, реакции комплексообразования с общеалкалоидными осадительными реактивами: Драгендорфа, Майера.

Реакции окисления:

Применительно для феназепама: препарат + HClO₄ Þ при нагревании Þ образуется желто-зеленое окрашивание с интенсивной флуоресценцией в Уф свете. М.б. использованы др. окислители - реактив Марки, KMnO₄ .

Образование окрашенных плавов:

происходит при жестком окислении. Феназепам - плав фиолетового или красно-фиолетового цвета, который изменяется в зависимости от рН: NaOH - сине-фиолетовый; развед. H₂SO₄ (16%) - желто-зеленый.

Реакции гидролитического разложения и определение продуктов гидролиза:

nb! - основная реакция подлинности и К.О.

А) Щелочной гидролиз и плавление: + NaOH крист. Þ ­NH₃ и образование окрашенных плавов (оксазепам - изумрудно-зеленый плав). Редко применяется.

Б) Кислотный гидролиз (!):

1. Продукты гидролиза окрашены в желтый цвет и лучше поглощают в УФ-области.

2. Возможно получение азокрасителя:

Применяется как реакция подлинности. СФМ в виде области спектра (азокраситель).

В К.О. - метод нитритометрии (конечный продукт - соль диазония ! ! !)

Особенности нитразепама: образование азокрасителя по двум положениям (если нагревать с цинковой пылью + HCl.

Ковалентно связанный галоген:

1. Предварительная проба Бельштейна. Медная проволока в препарат Þ окрашивание пламени в светло-зеленый цвет.

2. а) Переведение в ион путем окисления (сплавление с кислородом; сплавление с Na₂СО₃ + КNO₃ ; конц. H₂SO₄ ) или восстановление (цинк + NaOH; цинк + HCl); б) доказательство иона при оптимальной рН:

1) + HNO₃ р. + AgNO₃ Þ AgCl ¯ AgBr¯;

+ (NH₄)₂CО₃ Þ Ag(NH₃)₂Cl - раствор прозрачный или AgBr¯ - желтый.

Хлорид-ион требует более жесткого окисления.

2) Сl^-; Br^- + Ar-SO₂-NClNa (хлорамин) + HCl + СНCl₃ Þ окрашивание хлороформенного слоя в оранжевый цвет.

Чистота: ТСХ (посторонние примеси)

К.О.: 1) Все субстанции количественно определяются методом кислотно-основного титрования в неводной среде как одно-кислотные основания по общему принципу:

2) Нитритометрия (редко применяется) - проводится после кислотного гидролиза.

Т = NaNO₂; добавляется до образования конечного продукта - соли диазония (бесцветной). КТТ определяется потенциометрически, с помощью внутреннего индикатора (тропеолин ОО + метиленовый синий) или внешнего индикатора - (КJ кр.):

NaNO₂ + КJ + HCl Þ J₂ + NO + NaCl

3) Метод Кьельдаля.

4) Метод аргентометрии - после переведения ковалентно связанного галогена в ион.

5) ВЭЖХ - параллельно со стандартным образцом.

К.О. в ЛФ: 1) СФМ в УФ области спектра в 0,1н HCl или проводят после гидролиза

2) СФМ в видимой области (азокраситель)

3) ВЭЖХ