Альтернативных реакционных центров субстрата

Классический пример такого подхода к решению проблемы — ацетоуксус-ный эфир (168).Его обычной реакционноспособной формой является 1енолят 169,реакции которого с разнообразными С-нуклеофилами протекают по центральному атому углерода. Последующий гидролиз продукта 170и декарбоксилирование приводят к образованию кетона 171.Нетрудно видеть, что структура последнего соответствует продукту взаимодейст­вия того же электрофила с енолятом ацетона 172,и, следовательно, в показанной на схеме 2.80 последовательности реакций енолят ацетоук-сусного эфира 169на самом деле используется в роли эквивалента енолята 172.

Схема 2.80

Зададимся теперь вопросом: а зачем, собственно, здесь нужна подобного рода замена простого на более сложное? Ведь хорошо известно, что енолят 172достаточно легко может быть получен из ацетона при действии основа­ний, и алкилирование 172также само по себе не составляет какой-либо про­блемы. Однако следует учитывать, что ацетон сам является достаточно активным электрофилом, и поэтому трудно избежать его реакции с образую­щимся енолятом 172(альдольная конденсация, см. разд. 2.2.3.2). Но тут есть и второе осложнение, более существенное в свете обсуждаемой проблемы се­лективности. Дело в том, что в получающихся продуктах алкилирования 171также содержится функциональная группа СО-Ме, мало отличающаяся по своим свойствам от подобной функциональной группы исходного ацетона.

Поэтому в условиях реакции будет также происходит депротонирование ке-тона 171с последующим алкилированием образовавшегося енолята электро-филом. Отсюда следует, что прямой путь получения 171непосредственно из ацетона в общем случае малопригоден из-за присущей ему низкой селектив­ности образования целевого продукта.

Иное дело ацетоуксусный эфир 168.В молекуле этого соединения также имеются две группы, способные к ионизации. Однако благодаря эффекту двух электроноакцепторных групп кислотность протонов СН₂-фрагмента на несколько порядков выше, чем кислотность протонов метальной группы. По этой же причине енолят 169гораздо стабильнее енолята 173.В силу этих об­стоятельств даже под действием сравнительно слабых оснований (например, спиртового раствора алкоголята натрия) 168 практичеки нацело превращает­ся в енолят 169,чем и обеспечивается селективность образования продукта алкилирования 170.Таким образом, временно введя в молекулу ацетона карбэтоксильную группу, т.е. перейдя к ацетоуксусному эфиру, мы добились резкой активации одной из метальных групп (превращенной таким способом в метиленовую) и тем самым обеспечили селективность реакций с электрофилом. Именно на этом принципе и базировалось использование ацетоуксусного эфира в органическом синтезе на протяжении многих десят­ков лет.

Но это еще не все — потенциал ацетоуксусного эфира, классики не толь­ко синтетической, но и теоретической органической химии, далеко не ис­черпывается рассмотренными выше превращениями. Оказалось, что, сле­дуя тем же принципам, можно, как мы сейчас увидим, добиться обратной селективности алкилирования по альтернативным положениям и провести эту реакцию исключительно по метильной группе. Идея такого рода может показаться парадоксальной, но на самом деле ее реализация выглядит до­статочно логично. Так, если генерировать енолят 169в апротонной среде и далее обработать его еще 1 экв. более сильного основания (например, бутил-лития или диизопропиламида лития, LDA), то происходит повторная иони­зация, приводящая к образованию бис-аниона 174(схема 2.81).

Схема 2.81

Наличие двух отрицательных зарядов делает интермедиат 174чрезвычай­но активным. Однако имеющиеся в нем карбанионные центры при С-1 и С-3 достаточно сильно различаются по своей реакционной способности. Благодаря наличию двух карбонильных заместителей карбанионный центр нри С-3 гораздо более стабилизирован по сравнению с центром при С-1. Следовательно, именно последний должен легче подвергаться атаке элект-дофилом, и, действительно, результатом реакции бис-аниона 174с одним аквивалентом какого-либо электрофила является исключительное образова­ние продукта атаки по этому центру 175.Поскольку последний также содер­жит снолятный фрагмент, то возможно провести еще одну стадию алкилиро­вания тем же или иным электрофилом, на этот раз по центру С-3. Таким об­разом, ацетоуксусный эфир, в лице своего бис-аниона 174может использо­ваться как С₃-блок для синтеза самых различных кетонов типа 176,а если нужно, то может также служить и С»-блоком для построения эфиров кето-кислот 177, структура которых задается природой и порядком прибавления реагентов Е¹ и Е² [24т].

Двухзарядные или даже трехзарядные органические ионы, структура ко­торых обеспечивает одновременно высокую региоселективность и реакци­онную способность, сравнительно недавно вошли в обиход синтетической практики и широко используются в настоящее время. К ним относятся, по­мимо дианиона 174,такие производные, как дианионы карбоновых кислот J78,пропаргильный дианион 179 и дианион пропаргилового спирта 180(схема 2.82). Селективность электрофильной атаки для этих интермедматов также определяется относительной нуклеофилъноетъю анионных центров, которая обратна их термодинамической стабильности: менее стабилизиро­ванный центр является предпочтительным местом атаки (на схеме 2.82 эти центры обозначены звездочкой).

Схема 2.82

Применение подобных полианионов позволило существенно расширить синтетические возможности химии карбанионных реагентов. Уместно под­черкнуть, что это стало возможным именно благодаря разработке методов, основанных на использовании в качестве универсальных реагентов для гене­рации карбанионных интермедиатов сильных ненуклеофильных оснований типа LDA.

На примере ацетона и ацетоуксусного эфира мы рассмотрели простей­ший пример того, каким образом может решаться задача селективного ал­килирования только одного из двух идентичных а-положений. Классиче­ское решение такого рода задач для кетонов всевозможного строения долгoe время строилось на аналогичной основе путем искусственного созда­ния в требуемом месте группировки типа ацстоуксусного эфира, напри­мер, по реакции енолята с хлоругольным эфиром C1COOR. Нетрудно, однако, видеть, что такой подход применим лишь в случае симметричных кетонов, где два енолята идентичны, а последующее ацилирование приво­дит к идентичным продуктам. В случае же несимметричных кетонов ис­пользовать принцип такого рода селективной активации довольно затруд­нительно, в первую очередь из-за малой селективности стадии генерации енолятов.

Эти и другие осложнения заставили в 1960-х годах предпринять углублен­ные исследования в области химии енолятов, в результате чего удалось раз­работать ряд приемов, обеспечивающих надежное решение проблемы селек­тивности генерации енольных производных для карбонильных соединений самого различного строения.

Первоначально найденное решение, хотя и было достаточно общим и надежным, оказалось все-таки не очень удобным. Смысл его сводился к сле­дующему: смесь енолятов, образующихся при взаимодействии несиммет­ричных кетонов, например 1-метилциклогексанона (181),с такими основа­ниями, как триэтиламин в среде апротонного растворителя, обрабатывали триметилхлорсиланом — электрофилом, атакующим еноляты исключитель­но по атому кислорода. Получаемую при этом смесь региоизомерных триме-тилсилиленолятов (например, 182аи 182Ь,схема 2.83) разделяли перегонкой, после чего из индивидуальных изомеров действием метиллития получали in situ соответствующие литиевые еноляты 181аи 181Ь,взаимодействие кото­рых с требуемым электрофилом приводило к получению чистых региоизоме-ров 183аи 183Ь.

Входе дальнейших исследований было замечено, что изомерный состав смеси силильных енолятов зависит от «предыстории» реакции: если триме-тилхлорсилан прибавляют в реакционную смесь немедленно после введения основания, то образуется преимущественно изомер 182а,а если полученную на стадии енолизации смесь литиевых енолятов выдержать некоторое время в отсутствие электрофила, то ее последующее «гашение» триметилхлорсила­ном приводит к смеси силиловых эфиров енолов другого изомерного соста­ва (с преобладанием 182Ь)[25а]. Отсюда следовало, что первоначальным ре­зультатом енолизации является отрыв протона от наименее затрудненного из а-атомов углерода кетона 181с образованием енолята 181а,являющегося та­ким образом кинетическим продуктом, который и может быть «зафиксиро­ван» в виде силильного производного 182а,если в среде присутствует триме-тилхлорсилан. При отсутствии последнего может происходит обратимая изомеризация 181ав 181Ь,и от соотношения изомеров вравновесной смеси и зависит состав смеси силиловых эфиров 182аи 182Ь,получаемых при по­следующем добавлении триметилхлорсилана. Преобладание 182Ьв этой сме­си означает, что 181Ьявляется термодинамически более стабильным изоме­ром, так что образование 182Ьпроисходит за счет термодинамически конт­ролируемого процесса.

Схема 2.83

На основании этих данных удалось разработать методики, который позво­ляли с высокой селективностью получать силиловые эфиры как кинетически контролируемыхенолятов, так и их термодинамически более стабильных изо­меров. Так, если проводить енолизацию кетона 181 с помощью сильного и сте-рически затрудненного основания, такого, как бис-триметилсилиламида ли­тия (BSA) при возможно более низкой температуре с немедленной обработкой реакционной смеси триметилхлорсиланом, то енольный эфир 182а получает­ся с чистотой более 90%. Если же использовать для енолизации более слабое основание, триэтиламин, и проводить реакцию при нагревании, то с такой же чистотой можно получить изомерный продукт 182Ь (см. схему 2.83) [25Ь].

Принцип такого подхода оказался достаточно общим и на его основе раз­работано множество вариантов региоселективного получения коваленгных енольных производных не только кремния, но и других элементов, напри­мер, олова, титана, циркония и бора, которые широко применяются в совре­менном синтезе как эквиваленты ионных енолятов.

Заслуживает упоминания еще один немаловажный аспект химии силило-вых эфиров енолов. Как мы уже отмечали, реакции этих ковалентных произ­водных с электрофилами требуют присутствия кислот Льюиса (см. схемы 2.41—2.44). Существует, однако, альтернативный путь инициирования этой реакции, а именно под действием соли //-ButN+F", которая служит источни­ком несольватированного фторид-иона в среде апротоных органических рас­творителей [17с]. Такое специфическое действие фтор-аниона обусловлено тем, что коваленгная связь Si—F принадлежит к числу самых прочных оди­нарных связей и ее образование — высоко экзотермический процесс. Резуль­татом реакции фторид-иона с силиловыми эфирами енолов является расщеп­ление связи Si—О и образование соответствующего тетрабутиламмониевого енолята, который, как и полагается ионным енолятам, легко взаимодейству­ет с ковалентными электрофилами самой различной природы (схема 2.84).

Схема 2.84

Итак, общим методом избирательной активации альтернативных поло­жений в несимметричных кетонах может служить селективная енолизация с образованием ковалентных производных, результатом которой является по сути дела создание нуклеофильного центра при одном или другом из а-угле-родных атомов.

Среди других способов, также позволяющих решать задачу селективности алкилирования кетонов, следует упомянуть методы, основанные на исполь­зовании в качестве субстратов некоторых производных кетонов, например иминов, гидразонов или оксимов [4]. В этих методах региоселективность образования ионных енолятов определяется действием таких факторов, как способность атома азота образовывать координационную связь с катионом лития и стерическими препятствиями, создаваемыми заместителями при атоме азота. Результатом этих эффектов является высокая предпочтитель­ность енолизации по менее замешенному а-атому, что особенно явно выра-женодля диметилгидразонов кетонов [25с]. На этой основе разработан ряд якнтетически интересных превращений, в которых осуществляется контро­лируемое последовательное алкилирование исходного субстрата по обоим его а-атомам. Пример подобной последовательности реакций, проводимых Людном реакционном сосуде и состоящей из двух последовательных цик-лов — енолизация + алкилирование, показан на схеме 2.85 [25d].

Схема 2.85