Транквилизаторы бензодиазепинового ряда
Бензодиазепин - это гетероциклическая система, включающая ядро бензола и семичленный гетероцикл - 1,4-диазепин, содержащий 2 атома азота:
диазепин бензодиазепин
Изучение зависимости между химической структурой молекулы и транквилизирующей способностью показало, что у бензодиазепинового цикла в положении 5 необходим фенильный радикал, в положении 7 - атом хлора, брома или нитрогруппы и в положении 2 - кетогруппа или вторичный амин.
Исходя из этого, осуществлен синтез целого ряда препаратов, производных бензодиазепина, имеющих общую формулу:
Наибольшее распространение получили такие производные бензодиазепина:
- хлордиазепоксид(элениум, либрий, напотон)
- диазепам (седуксен, валиум)
- оксазепам (тазепам, нозепам)
В СССР во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте разработали метод получения отечественного препарата нитразепама.
Синтез производных бензодиазепина можно рассмотреть на примере промышленного производства оксазепама, воспроизведенного в Новокузнецком НИХФИ. Исходными веществами являются пара-нитрохлорбензол и бензилцианид.
На полученный 2-амино-5-Сl-бензофенон последовательно действуют гидроксиламином и хлорангидридом монохлоруксусной кислоты. В результате происходит образование семичленного цикла.
В физических свойствах и способах испытания препаратов много общего. Оксазепам и феназепам - белые кристаллические вещества. Допускается наличие желтоватого или кремоватого оттенка. Нитразепам, отличающийся наличием в молекуле нитрогруппы, имеет светло-желтую окраску с зеленоватым оттенком. Препараты практически нерастворимы в воде, малорастворимы в спирте.
В СССР поиск новых транквилизаторов бензодиазепинового ряда в течение более 20 лет проводился совместно химиками – сотрудниками ФХИ АН УССР под руководством академика Богатского А. В. и фармакологами - сотрудниками лаборатории нейрофармакологии НИИ фармакологии АМН СССР. Ими был создан оригинальный отечественный препарат феназепам.
Ими также был синтезирован и внедрен в лечебную практику новый дневной транквилизатор гидазепам, не вызывающий в терапевтических дозах некоторых седативных эффектов - сонливости, нарушений координации движений и оперантной активности. По терапевтической широте гидазепам превосходит диазепам, феназепам и некоторые другие препараты.
Химическая схема синтеза гидазепама
