Отложение в жировых тканях

Жирорастворимые вещества проявляют большое сродство к тканям и органам, богатым липидами и жирами: жировой ткани, эндокринным железам, нервным волокнам. Многие из этих веществ могут накапливаться в жировой ткани.

Отложение в костной ткани

Многие вещества проявляют особое сродство к костной ткани: легкие и щелочноземельные элементы, некоторые коллоиды. Остеотропные вещества могут откладываться в минеральных компонентах кости с помощью двух основных механизмов:

- ионообмена катионов Са²⁺ из гидроксиапатита либо анионов с фосфатными анионами или анионами гидроксильной группы;

- абсорбции коллоидов на поверхности костных кристаллов.

Отложение в волосах и ногтях

Некоторые тяжелые металлы (свинец, цинк, кадмий, ртуть) проявляют сродство к SH-группам кератина, находящегося в волосах, и откладываются в них.

Лекция 9

ПРОЦЕССЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ

План лекции

1. Главные реакции, протекающие при биотрансформации ядовитых веществ в организме.
2. Реакции окисления, восстановления, гидролиза, катализируемые микросомными и немикросомными ферментами.
3. Понятие о летальном синтезе.
4. Биосинтетические реакции конденсации. Понятие о конъюгации.

Большинство чужеродных, органических, а также некоторые неорганические вещества, претерпевают в организме метаболические превращения благодаря катализу внутри- и внеклеточными ферментами. Эти реакции обычно приводят к образованию производных, молекулы которых более полярны, чем у исходных веществ, поэтому они легче выходят из организма.

Биотрансформация катализируется в соответствии с химической структурой чужеродного вещества ферментами, находящимися в различных компонентах клетки.

При биотрансформации, претерпеваемой чужеродными веществами в организме, могут быть выделены реакции двух типов:

- реакции фазы 1, в основном окисление, восстановление и гидролиз;

- реакции фазы 2, представляющие собой биосинтетические реакции конденсации, с помощью которых чужеродные вещества или их метаболиты, образующиеся по реакции фазы 1, соединяются с эндогенными субстратами.

Сами реакции фазы 1 разделены на два подкласса: катализируемые микросомными и немикросомными ферментами.

Реакции окисления, восстановления, гидролиза

Реакции окисления, катализируемые микросомными ферментами (микросомное окисление)

Окисление может быть представлено следующим образом:

RH + 2e^- + 2H⁺ ® ROH + H₂O.

чужеродное метаболит

вещество

Реакции окисления, катализируемые немикросомными ферментами (немикросомальное окисление)

Примером таких реакций может быть окисление спиртов через альдегиды до соответсвующих кислот. Окисление может катализироваться ферментами, присутствующими в митохондриях, растворимой фракции цитоплазмы или в плазме.

Понятие о летальном синтезе

Особенно важно для клинической токсикологии является изучение метаболических процессов, в ркезультате которых нетоксичное или малотоксичное вещество превращается в соединение более токсичное чем исходное. Это может осуществиться как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Такое явление называется летальным синтезом.

Яркий пример такого превращения – метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления: формальдегидом и муравьиной кислотой.

Метиловый спирт формальдегид муравьиная кислота

Метаболизм этилового спирта начинается с образовании ацетальдегида (уксусного альдегида), который в несколько раз токсичнее исходного продукта.

.

Этиловый спирт ацетальдегид

Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорциональна степени окисления его до щавелевой кислоты.

Еще один пример летального синтеза связан с метаболизмом известного инсектицида паратиона (тиофос). В этом случае происходит замещение атома серы на атом кислорода, в результате которого образуется параоксон – вещество более токсичное, чем тиофос.

Реакции восстановления, катализируемые микросомными ферментами (микросомальное восстановление)

В микросомальной фракции гепатоцитов содержатся ферменты, не только окисляющие, но и восстанавливающие чужеродные органические соединения.

Ароматические нитросоединения восстанавливаются в амины с промежуточным образованием гидроксиламинов с помощью микросомных ферментов.

Нитробензол восстанавливается таким образом в анилин. Процесс идет по схеме:

нитробензол нитрозобензол фенилгидроксил- анилин

амин

Немикросомальное восстановление

Реакции восстановления, катализированные немикросомальными ферментами включают:

- восстановление сульфидов в меркаптаны;

- восстановление гидроксамовых кислот в амиды;

- восстановление N-оксидов в амины;

- дегидроксилирование ароматических или алифатических гидроксилпроизводных.

Гидролиз, катализируемый микросомными и немикросомными ферментами

Эстеразы и амидазы, присутствующие в различных компонентах клетки и в плазме, катализируют гидролиз многих сложных эфиров и аминов. Алифатические нитрилы могут гидролизоваться с образованием кислот.

ацетонитрил уксусная аммиак

кислота

Одним из путей метаболизма токсичных веществ в организме является образование свободных радикалов. Образующийся свободный радикал может взаимодействовать с субклеточными структурами двумя путями: либо непосредственно повреждать ферментную систему, либо включать цепную реакцию переокисления липидов.

Биосинтетические реакции конденсации

Конденсация чужеродных веществ или их метаболитов с различными эндогенными субстратами обычно дает более полярные производные, которые легко выводятся из организма с мочой или желчью в виде конъюгатов. Конъюгация – это биосинтез при котором чужеродное вещество или его метаболит может соединяться с глюкуроновой кислотой, глицином, может сульфироваться, ацетилироваться или метилироваться. Таким образом, основными реакциями являются следующие:

- конденсация с глюкуроновой кислотой;

- сульфоконденсация;

- метилирование – метильная группа передается к аминопроизводному, фенолу или меркаптогруппе;

- конденсация с глицином;

- конденсация с глутатионом;

- конденсация с серой.

Различные метаболические превращения

Существуют такие метаболические превращения, которые не отнесены ни к одному из вышеуказанных классов. Одни и те же химические соединения могут претерпевать метаболические превращения как параллельно, так и последовательно. На метаболическую способность организма влияют генетические, физические, а также различные экзогенные факторы.

Лекция 10

ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЧУЖЕРОДНЫХ ВЕЩЕСТВ
ИЗ ОРГАНИЗМА

План лекции

1. Выделение токсичных веществ через почки.

2. Выделение токсичных веществ через кишечник.

3. Выделение токсичных веществ через выдыхаемый воздух и кожу.

Пути естественного выведения чужеродных соединений из организма различны. По их практическому значению они располагаются следующим образом: почки – кишечник – легкие – кожа.

Экскреция – это выведение ядов с мочой, калом, потом, выдыхаемым воздухом во внешнюю среду.

Полное выведение яда из организма, включающее процессы биотрансформации и экскрецию, называется элиминацией.

Выделение токсичных веществ через почки происходит с помощью двух основных механизмов – пассивной диффузии и активного транспорта.

В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит многие токсичные вещества, в том числе неэлектролиты, в той же концентрации, что и в плазме. Весь нефрон можно рассматривать как длинную полупроницаемую трубку, через стенки которой происходит диффузный обмен между протекающей кровью и формирующейся мочой. В почечных канальцах неэлектролиты, хорошо растворимые в жирах, путем пассивной диффузии могут проникать в двух направлениях: из канальцев в кровь и из крови в канальцы. Определяющим фактором почечного выделения является концентрационный индекс К, определяемый как

К = ,

где С_М – концентрация токсичного вещества в моче, С_П – концентрация токсичного вещества в плазме. Значение К < 1 свидетельствует о преимущественной диффузии вещества из плазмы в мочу, при значении К > 1 – наоборот.

Направление пассивной диффузии органических веществ зависит от рН мочи: если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые органические кислоты; если реакция мочи более кислая, в нее проходят слабые органические основания.

Кроме того, в почечных канальцах осуществляется активный транспортсильных органических кислот и оснований эндогенного происхождения (например, мочевой кислоты, холина, гистамина и пр.), а также чужеродных соединений сходной с ними структуры с участием тех же переносчиков (например, чужеродных соединений, содержащих аминогруппу). Образующиеся в процессе метаболизма многих ядовитых веществ конъюгаты с глюкороновой, серной и другими кислотами также концентрируются в моче благодаря активному канальцевому транспорту.

Металлы выделяются преимущественно почками не только в свободном состоянии, если они циркулируют в виде ионов, но и в связанном, в виде органических комплексов, которые подвергаются клубочковой ультрафильтрации, а затем через канальцы проходят путем активного транспорта.

Выделение токсичных веществ, поступивших перорально, начинается уже в полости рта, где в слюне обнаруживаются многие электролиты, тяжелые металлы и т. д. Однако заглатывание слюны обычно способствует возвращению этих веществ в желудок.

Многие органические яды и образующиеся в печени их метаболиты с желчью поступают в кишечник, часть их выделяется из организма с калом, а часть повторно всасывается в кровь и выделяется с мочой. Возможен еще более сложный путь, обнаруженный у морфина, когда из кишечника чужеродное вещество попадает в кровь и снова возвращается в печень (внутрипеченочная циркуляция яда).

Большинство металлов, задерживающихся в печени, может связываться с желчными кислотами (марганец) и с желчью выделяться через кишечник. При этом большую роль играет форма, в которой данный металл депонируется в тканях. Например, металлы в коллоидном состоянии длительно остаются в печени и выделяются преимущественно с калом.

Таким образом, удалению через кишечник с калом подвергаются:

1) вещества, не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении;

2) вещества, выделенные с желчью из печени;

3) вещества, поступившие в кишечник через мембраны его стенки.

Большинство летучих ядов выделяется из организма в основном в неизменном виде с выдыхаемом воздухом. Начальная скорость выделения через легкие газов и паров определяется их физико-химическими свойствами: чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение,особенно той части, которая находится в циркулирующей крови. Выделение их фракции, депонированной в жировой ткани, задерживается и происходит гораздо медленнее, тем более, что это количество может быть очень значительным, так как жировая ткань может составить более 20 % от общей массы человека. Например, около 50 % поступившего ингаляционным путем хлороформа выделяется в течение первых 8-12 часов, а остальная часть – во второй фазе выделения, которая продолжается несколько суток.

Многие токсичные вещества, подвергаясь медленной биотрансформации в организме, выделяются в виде основных продуктов распада: воды и углекислоты, которая выходит с выдыхаемым воздухом. Последняя образуется при метаболизме многих органических соединений, в том числе бензола, стирола, четыреххлористого углерода, метилового спирта, этиленгликоля, ацетона и пр.

Через кожу, в частности, с потом выходят из организма многие вещества, например, этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды и пр. Однако за редким исключением (например, концентрация сероуглерода в поте в несколько раз выше, чем в моче), общее количество удаляемого таким образом токсичного вещества невелико и не играет существенной роли.

При кормлении грудью возникает опасность попадания с молоком некоторых жирорастворимых токсичных веществ в организм ребенка, в особенности пестицидов, органических растворителей и их метаболитов.

Лекция 11

ВИДЫ ВОЗМОЖНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОМЫШЛЕННЫХ ЯДОВ

План лекции

1. Избирательное действие ядов.

2. Химические ожоги.

3. Гематологическое действие.

4. Поражения органов дыхания, печени и мочевыделительной системы.

5. Классификация факторов, определяющих развитие отравлений.

6. Комбинированное действие ядов.

Все промышленные яды оказывают общее действие на организм. При этом для ряда токсичных веществ характерно преимущественное действие в точках своего приложения (кислоты, щелочи), другие же оказывают резорбтивное действие, не вызывая поражения непосредственно на месте соприкосновения с тканями (тетраэтилсвинец).

Химические ожоги

Химические ожоги возникают при местном воздействии химически активных веществ на кожу, слизистую оболочку дыхательных путей и глаз. Степень ожога зависит от химической активности и токсичности вещества, его концентрации, температуры, продолжительности воздействия, а также от чувствительности пострадавшего.

Различают ожоги четырех степеней. Ожоги первой степени характеризуются покраснением, припухлостью кожи и болезненностью. При ожогах второй степени появляются пузыри, и возможно нагноение. При ожогах третьей степени, вследствие глубоких повреждений, возникают участки омертвления (некрозы) тканей. При ожогах четвертой степени поражаются не только вся толща кожи, но и глубоко лежащие ткани. Соляная, азотная, серная и другие кислоты, хромовый ангидрид, а также концентрированные растворы щелочей (NaOH, KOH) NH₄OH, попадая на кожу, вызывают химические ожоги, причем щелочные ожоги дают большую глубину поражения, что объясняется омылением щелочью жирового слоя кожи и растворением белковых веществ. Особенно опасно попадание кусочков твердой щелочи в глаза и на волосы (ожог глаз аммиаком и пероксидом водорода может привести к слепоте.)

При ожогах химическими веществами, способными прилипать к коже (горючие смолы, желтый фосфор), возникает еще и опасность общего отравления организма.

Избирательное действие ядов

Некоторые яды, кроме общего, оказывают избирательное действие по отношению к тем или иным органам или системам. Угарный газ, например, обладает высоким сродством к гемоглобину, образуя с ним карбоксигемоглобин (COHb). Марганец способен избирательно поражать нервную систему. Многие производственные яды способны вызвать аллергические реакции.

Поражение центральной нервной системы

Поражение центральной нервной и периферической системы проявляется нейротоксикацией и нейротоксикозами, что выражается совокупностью психических и соматовегетативных синдромов.

Изменение крови под действием промышленных ядов можно условно разделить на общие гематологические реакции и специфические изменения.

Гематологическое действие

Общие гематологические реакции возникают при острой интоксикации любым токсичным веществом независимо от механизмов его действия. Наиболее закономерными являются изменения со стороны белой крови: нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, эозинопения, лимфопения, возрастание числа моноцитов.

Под специфическими изменениями крови следует понимать такие нарушения в ее составе, которые обусловлены действием определенного вредного фактора производственной среды (бензол, свинец и др.). При этом развиваются заболевания крови – лейкозы, анемия, нарушение свертываемости крови.

Поражение органов дыхания

Преимущественно поражение органов дыхания возникает при остром ингаляционном воздействии токсичных веществ раздражающего действия. При этом возможно развитие острого токсического бронхотрахеита, острого токсического бронхита, острого токсического отека легких, острой токсической пневмонии.

Поражение печени и мочевыделительной системы

Поражение печени и всей мочевыделительной системы происходит в результате воздействия веществ, которые можно выделить в группу гепатотропных ядов (хлороформ, четыреххлористый углерод). Под действием этих ядов развивается токсический гепатит.

Поражение мочевыделительной системы зависит от химического состава ядов, состояния почек и всего организма в целом. Одна группа веществ (металлы, их соединения, растворители, соединения мышьяка) вызывает токсические нефропатии. Другая группа веществ (ароматические амины) приводит к возникновению опухолей мочевыводящих путей.

Классификация факторов, определяющих развитие отравлений

Для определения токсического действия необходимо, чтобы токсичное вещество достигло рецепторов токсичности в достаточно большой дозе и в течение короткого времени.

Взаимодействие токсичного вещества с организмом зависит от многих факторов, относящихся к самому токсическому агенту, к конкретно сложившейся «токсической ситуации» и к пострадавшему человеку (табл. 3).

Таблица 3