История поиска биологически активных веществ. Формирование представлений о биологической активности веществ. 2 страница

На взаимодействие ксенобиотиков с мембраной оказывает влияние и ионизация мест связывания. Катионные препараты связываются с ани­онными центрами, которые могут иметь значения рК_а от 2 до 7 (при на­личии фосфатных групп), от 2 до 6 (при наличии карбоксильных групп) или 10 (в присутствии остатков тирозина, пиримидина, цистеина). Кати­онные центры должны иметь значения рК_а 4 (аденин), 7 (гистидин), 10 (лизин), 13 (аргинин).

8. Проницаемость мембран для различных веществ. Транспорт ксенобиотиков через биологические мембраны: пассивная и облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз и фагоцитоз. Физиологическая активность ксенобиотиков в зна­чительной степени зависит от способности взаимодействовать с кле­точными мембранами; не менее важное значение имеет их способ­ность проникать внутрь клетки.

В настоящее время выделяют следующие формы прохождения ксе­нобиотиков (химических соединений) через мембраны:

1пассивная диффузия;

2облегченная диффузия (переносчики);

3активный транспорт веществ, выполняемый молекулярными машинами (АТФазы) и редокс-цепями (РЦ);

4активный транспорт веществ, осуществляемый за счет сопряже­ния термодинамических (электрохимических) градиентов.

При рассмотрении основных механизмов переноса веществ через биологические мембраны различают пассивный и активный транспорт.При пассивной диффузии ксенобиотики проходят через мембрану в результате случайного молекулярного движения, и величина потока линейно зависит от концентрации и коэффициента проницаемости мембраны для данного вещества.Облегченная диффузия. Вещества, нерастворимые в липидах, с размером молекулы более 0,3-0,4 нм, не диффундируют через мем­брану.Однако глюкоза и некоторые другие моносахариды с такими же размерами молекул, как правило, хорошо проникают в клетку. Для объяснения высокой проницаемости клеточ­ных мембран по отношению к сахарам, аминокислотам и некоторым другим соединениям была выдвинута концепция «переносчиков», свя­зывающихся с транспортируемым веществом и таким образом «облег­чающих» их прохождение через мембрану. Такая облегченная диффу­зия происходит по градиенту концентрации без затрат энергии и отно­сится к пассивному транспорту.

В основе механизма облегченной диффузии лежит обратимое со­единение транспортируемого вещества со специфическим переносчи­ком, и образующийся комплекс вещество-переносчик диффундирует внутри мембраны от наружной поверхности к внутренней, где ком­плекс диссоциирует с высвобождением вещества внутрь клетки. Сво­бодный же переносчик диффундирует назад к наружной поверхности мембраны, где соединяется с новой молекулой вещества, и цикл по­вторяется.

Активный транспорт веществ либо осущест­вляется за счет сопряжения электрохимических градиентов, либо вы­полняется молекулярными машинами (АТФазами). Активный перенос происходит с затратой энергии и идет против градиента электрохими­ческого потенциала.Следует различать первичный и вторичный (или сопряженный) ак­тивный транспорт.

Первичный активный транспорт - трансмембранный векторный перенос веществ осуществляется непосредственно в ходе реакции энергетического преобразования в АТФазных системах или ОВЦ, т. е. используется энергия либо АТФ, либо энергия ОВ реакций.Вторичный активный перенос совершается, когда в качестве энер­гетических источников используются градиенты электрохимических потенциалов других ионов.

Следует отметить попадание в клетку веществ с помо­щьюпиноцитоза и фагоцитоза. Транспортные белки (переносчики, АТФазы) способствуют проникновению через клеточные мембраны многих полярных молекул небольшого размера, однако они не способ­ны транспортировать макромолекулы, например белки, полинуклеотиды, полисахариды, а также твердые частицы. Тем не менее в большин­стве клеток указанные вещества проходят в обоих направлениях через плазматические мембраны. Механизмы, с помощью которых осущест­вляются эти процессы, сильно отличаются от механизмов, опосре­дующих транспорт небольших молекул и ионов.Пиноцитоз подразделяется на несколько этапов:

1) адсорбция на мембране молекул вещества; 2) впячивание или вы­пячивание (инвагинация) мембраны, образование пиноцитозного пу­зырька и отрыв его от мембраны с затратой энергии АТФ; 3) миграция пузырька внутрь протопласта, органеллы или наружу; 4) растворение мембраны пузырька (при действии фермента) или просто ее разрыв.

9. Особенности строения плазматических мембран у различных организмов. Строение отдельных транспортных систем биологических мембран (канал, переносчик, помпа).Исходя из функционирования транспортных механизмов на мем­бранах, последние делят на четыре типа.

К первому типу относят мембраны, через которые транспорт веществ осуществляется путем простой диффузии, а скорость переноса прямо пропорциональна разности концентраций по обеим сторонам мембраны. Они препятствуют прохождению ионов и пропускают ней­тральные молекулы. Через такие мембраны быстрее всего диффунди­руют молекулы веществ с высоким коэффициентом распределения в системе масло-вода, т. е. веществ, обладающих выраженными липофильными свойствами.

Мембраны второго типа характеризуются наличием в них специ­фического переносчика, обеспечивающего облегченную диффузию и способствуют всасыванию ряда веществ, плохо проникающих через мембраны первого типа из-за высокой степени ионизированности или высокой гидрофильности. Транспортируемая молекула в мембране обратимо соединяется с переносчиком. Из-за малой толщины мембра­ны при связывании молекул снаружи и высвобождении внутри клетки переносчик может испытывать лишь незначительные конформационные изменения, поэтому даже простого изменения заряда может ока­заться достаточным для того, чтобы молекула высвободилась.

Особый интерес представляет облегченная диффузия в клетку мо­лекулы холина. Простая диффузия ионизированной гидрофильной мо­лекулы холина невозможна, однако специфический переносчик быстро доставляет его в эритроциты и другие клетки.

Мембраны третьего типа (наиболее сложные из всех) способны при необходимости переносить вещества против градиента концентрации. Эта так называемая система активного транспорта требует затраты энергии, высокочувствительна к изменениям температуры.

Примерами, иллюстрирующими проницаемость мембран третьего типа, могут служить: а) транспорт Na⁺ и К⁺ в клетки млекопитающих, перенос Н⁺ и К⁺ в клетках растений и т. д.; б) всасывание и выведение различных ионизированных и неионизированных веществ почечными канальцами и в меньшей мере через мембраны эпителия желудочно- кишечного тракта; в) захват бактериями неорганических ионов, Саха­ров и аминокислот; г) накопление ионов йода щитовидной железой; д) накопление К⁺, Na⁺, Са²⁺ и Mg²⁺ против градиента электрохимиче­ского потенциала в митохондриях.

Часто мембраны второго и третьего типов бывают вкраплены в мембрану первого типа.

Мембраны четвертого типа отличаются от первого типа наличием пор (каналов), диаметр которых можно оценить по размерам самых больших молекул, проникающих через них. Один из наиболее изучен­ных примеров мембран четвертого типа представлен почечным клу­бочком в капсулах Боумана. Клубочки пропускают все молекулы, меньшие по размеру, чем молекулы альбумина (ОММ 70000). Размеры пор составляют 3 нм, и инсулин (ОММ 5000), например, проникает в них с легкостью.Канал - это две макромолекулы, образующие в мембране пору че­рез бислои липидов. В поре имеется узкий селективный фильтр вблизи наружной поверхности мембраны и воротное устройство вблизи ее внутренней поверхности. Пространство между селективным фильтром и воротами получило название туннеля. Сенсор напряжения, располо­женный в липидном слое, управляет открытием ворот под влиянием внутримембранного поля. Расширенные части канала у наружной и внутренней поверхности образуют устья (или вестибюли

Мембраны четвертого типа встречаются в основном в капиллярах млекопитающих и в паренхиме почек.

Таким образом, можно отметить, что наличие определенных транс­портных систем определяет и структурно-функциональные особенно­сти биологических мембран различных клеток.

10. Концепция рецепторов. Принцип Эрлиха. Биологически активные соединения обычно подразделяют на агонисты - вещества, связывающиеся с рецепторами и индуцирующие биологиче­ский ответ, и антагонисты - соединения, препятствующие взаимодейст­вию агониста и не вызывающие биологической реакции (ослабляющие ее). Ксенобиотик как чужеродное организму вещество чаще всего просто взаимодействует с местами связывания на мембране или выполняет роль антагониста.

Эрлих на рубеже XIX-XX вв. сформулировал знаменитый принцип: вещества не действуют, не будучи связанными.

Дальнейшее развитие теория рецепторов получила при изучении дей­ствия различных гормонов. Было выдвинута гипотеза, что гормоны связы­ваются с расположенными на поверхности специальными структурами - рецепторами, т. е. молекулами, способными «узнавать» гормон, взаимо­действовать с ним и передавать информацию о его присутствии.

Дать точно определить понятия «рецептор» трудно. Для строгого дока­зательства наличия рецепторов на мембране целесообразно выделить этот компонент, очистить, затем встроить в искусственную бислойнуюлипид-ную мембрану или липосому и показать, что он сохраняет биологическую активность. Выделенные рецепторы оказались гликопротеинами или гликолипидами.

Молекула любого рецептора состоит не меньше, чем из двух частей. Одна из них, наружная, служит для связывания вещества (гормона). Основ­ную роль в этом играют полисахаридные цепи молекулы рецептора. Вто­рая, менее полярная часть молекулы рецептора служит для ее закрепления в липидномбислое и передачи принятого сигнала внутрь клетки. Взаимо­действие между связывающими и передающими участками осуществляется благодаря конформационным перестройкам, происходящим в результате «посадки» эффектора (агониста) на связывающий участок рецептора.

В основе передачи информации о происшедших изменениях в конфор-мации рецептора в ряде случаев лежат активация и инактивация фермента аденилатциклазы (АЦ), расположенного в мембране и отвечающей за син­тез нуклеотида циклоаденозинмонофосфата (цАМФ).

В нормальном состоянии активность аденилатциклазы подавлена. При взаимодействии агониста с рецептором Р на поверхности мембраны аде-нилатциклаза активируется, усиливается синтез и увеличивается концен­трация цАМФ внутри клетки, активируются один или несколько внутри­клеточных ферментов.

В данном случае первичным посыльным является эффектор (гормон, медиатор), вторичные посредники (G-белок, аденилатциклаза) не только способствуют переводу внешнего сигнала во внутриклеточный, но и обес-печивают его значительное усиление в 10-10° раз. Таким образом, не­сколько сигнальных молекул гормона или медиатора могут изменять функ­циональную или метаболическую активность всей клетки.

Однако постоянная активация АЦ не только не нужна, но и небезопасна для клетки. Течение такого тяжелого инфекционного заболевания, как холе­ра, связано с необратимой активацией АЦ.

Циклический АМФ регулирует внутриклеточные реакции всех изучен­ных прокариотических и эукариотических клеток. Действие его основано на активации специфических ферментов цАМФ-зависимых протеинкиназ, ко­торые формируют многие белки, в частности белки рибосом, ряд фермен­тов, транспортные мембранные белки и др. Фосфорилирование белков - это их активация. В неактивированное состояние они возвращаются путем де-фосфорилирования с помощью фосфопротеинфосфатазы (ФПФ).

Гормоны и медиаторы могут проявлять свое действие не только через синтез цАМФ, но и с участием других внутриклеточных посредников, на­пример цГМФ.

На поверхности плазматических мембран разных клеток число рецепто­ров варьируется. Так, на поверхности одной клетки печени имеется 250000 рецепторов инсулина, тогда как на поверхности клеток щитовидной железы их число не превышает 500.

К основным критериям, по которым можно судить о наличии рецепто­ров, относят следующие:

1высокое сродство, характеризующееся тем, что агент действует при низкой концентрации (10" Ми ниже);

2выход на плато кривой, описывающей зависимость процесса взаимо­действия эффектора с местами связывания на мембране от концентрации, поскольку количество рецепторов (мест связывания) ограничено;

3различная биологическая активность пар оптических изомеров (сте-реоспепифичность) (так, например, право- и левовращающиеся формы атропина, морфина и адреналина сильно отличаются друг от друга по био­логической активности);

4тканевая специфичность биологического действия веществ (напри­мер, адреналин оказывает мощное воздействие на сердечную мышцу, но очень слабо влияет на поперечнополосатые мышцы).

Взаимодействие эффектор-рецептор возможно только при строгом соот­ветствии пространственных и зарядовых геометрий, связывание эффектора

с рецептором должно быть обратимым. Одна и та же химическая группа в зависимости от своего химического окружения может обусловливать дейст­вие как агониста, так и антагониста. В качестве примера можно привести ацетилхолин и тубокурарин. Эти соединения воздействуют на один и тот же рецептор, но меньшая по размеру молекула ацетилхолина точно соответст­вует участку связывания и активирует рецептор, а большая молекула тубо-курарина перекрывает рецептор и оказывает блокирующее действие.

11. Мембранотропные эффекты. Типы мембранотропностиксенобиотиков. Все процессы, происходящие в клетке, обусловлены свойствами ее специфических мембранных структур (компартментов), которые играют первостепенную роль в обмене веществ как между клеткой и средой, так и внутри самой клетки. Через внешние плазматические мембраны осущест­вляется вывод всех продуктов распада, а также воздействие различных эк-зо- и эндогенных факторов, в том числе ксенобиотиков.

Первичной мишенью взаимодействия химического агента с клеткой является плазматическая мембрана, поэтому для характеристики этого взаимодействия введено понятие мембранотропности действии какого-либо вещества, имеют в виду прямую или косвенную (опо­средованную) модификацию мембранных структур, вызываемую со­ответствующими соединениями, и наступающие в результате этого изме­нения свойств биологической мембраны, прежде всего ее транспортных характеристик.

Кроме этого необходимо отметить следующее:

-часто при обсуждении биологической активности химических со­единений используется термин «специфическое» или «неспецифическое» действие;

-соединения, вызывающие изменение каких-либо характеристик биологических мембран, можно разделить на вещества прямого мембра­нотропного действия и агенты, действующие опосредованно через вме­шательство в цитоплазматический метаболизм или иным косвенным пу­тем. Однако очень часто регистрируемый мембранотропный эффект ока­зывается результатом и прямого, и косвенного действия химического агента на мембрану;

-только немногие соединения действуют строго избирательно лишь на один «чувствительный» центр связывания; но даже если это и имеет место, то наступающая за этим реакция мембраны почти всегда носит сложный характер;

-влияние агента на мембрану редко ограничивается изменением како­го-то одного структурного элемента, функции или одной регистрируемой характеристики. Выделяют следующие типы мембранотропностиксенобиотиков:

1мембранная рецепция (прямоймембранотропность). Она считатся доказанной, если установлено, что: а)вещество не проникает внутрь клетки, а избирательно накапливается в мембранах или специфически связывается; б)эффекты отсутствуют в бесклеточных системах, которые не содержат мембранной фракции;

2стимуляция или угнетение биосинтетических процессов, проте­кающих в мембранах. Под этим подразумевается изменение (первичное или опосредованное) активности мембранных ферментов, скорости синте­за мембранных белков, липидов и т. д.;

3изменения барьерно-транспортных свойств мембраны. Мембрано­тропность может быть прямой и опосредованной;

4функциональное взаимодействие с веществами, действие которых на уровне мембран можно считать установленным.

При рассмотрении всякого экзогенного влияния ксенобиотика на био­логический объект предполагается, что молекулы эффектора сначала свя­зываются с некими центрами сродства на мембране, инициируя тем самым определенную реакцию клетки (организма). Анализ этого процесса можно разделить на три части:

1установление характера и локализация центров связывания;

2оценка сродства к ним эффектора;

3исследование развития реакции объекта на образование комплексов центров связывания с молекулами эффектора.

12. Влияние ксенобиотиков на физико-химические свойства цитоплазмы и транспортные функции мембраны.Обмен веществ в клетке может осуществляться только при определенной структурной организации. В то же время сама структура динамична, она создается и поддерживается в процессе обмена веществ. Наибольшее внимание привлекают физико-химические показатели, которые характеризуют структурные и электрические свойства живой клетки: вязкость, движение цитоплазмы, концентрацию водородных ионов и величину изоэлектрической точки.Цитоплазма - главное содержимое любой живой клетки - основа клеточной организации. Физико-химические изменения в цитоплазме являются ведущими в процессах жизнедеятельности клетки.Вязкость. В протоплазме обнаружена структурная вязкость — свойство, присущее жидкостям, обладающим внутренней структурой. Цитоплазма, основу которой составляют глобулярные белки, способна к обратимым глобулярно-фибриллярным изменениям.«Основное вещество» цитоплазмы - цитозоль, заполняющее про­странство между клеточными органеллами. Цитозоль содержит систему микрофиламентов. Крупные молекулы - белки и в меньшей мере РНК - образуют коллоидные растворы. Коллоидный раствор может быть золем (невязким) или гелем (вязким). Внешние слои цитоплазмы по своей конституции ближе к гелям, например эктоплазма амебы.Взаимодействие гидратированных ионов ксенобиотиков с заряженными белковыми молекулами цитоплазмы может вызывать переходы золь - гель и обратно. Катионы, имеющие поливалентный заряд, при­тягиваются сильнее к заряженной коллоидной частице по сравнению с одновалентными. Поэтому в первом случае молекула коллоидной частицы теряет часть гидратной воды, и цитоплазма превращается в вязкую гелеобразную массу. Во втором случае из-за слабого притяжения гидратные оболочки белка и иона сливаются и цитоплазма оводняется, превращается в жидкий раствор - золь Движение цитоплазмы. Движение цитоплазмы в животных и расти­тельных клетках довольно распространенное явление, которое играет важную роль в осуществлении обмена и распределении веществ внутри клетки, а также характеризует уровень жизнедеятельности клетки.Индуцируемое химическими агентами движение скорости протоплазмы получило названиехемодинеза. Заметное влияние на СДЦоказывают ксенобиотики, подавляющие обмен веществ у живых организмов Изоэлектрическая точка цитоплазмы. Различные ксенобиотики, имеющие кислотные или щелочные свойства, способны сдвигать величину рН в ту или иную сторону и тем самым изменять ИЭТ цитоплазмы. Влияниексенобиотиков на проницаемость мембран. Биологическая способность ксенобиотиков определяется их способностью взаимодействовать с клеточной мембраной и, следовательно, изменять ее проницаемость для ионов и органических субстратов. В частности, механизм действия многих антибиотиков связан с их влиянием на проницаемость бактериальных мембран.Рассмотренные выше механизмы прохождения веществ через мембраны дают возможность представить закономерности, по которым ксенобиотики могут воздействовать на проницаемость клеточных мембран. Например, химические соединения, вызывающие структурные перестройки в мембранах, могут изменять условия для диффузии других соединений как через гидрофобные липидные участки, так и через гидрофильные поры (каналы). Вещества, способные воздействовать на переносчики, могут влиять на транспорт соединений, которые переносятся через биологические мембраны. Активный перенос может ингибироваться также соединениями, нарушающими сопряжение между транспортной системой и источником энергии.

13. Общие представления об адсорбции. Определение адсорбции. Процессы связывания молекул ксенобиотика с мембранными центрами.Многие ксенобиотики действуют непосредственно на поверхность клетки, адсорбируясь на клеточной поверхности (мембране). В этой связи адсорбция играет существенную роль в познании механизмов как прямых и опосредованных мембранотропных эффектов, так и вызываемых ими реакций. Адсорбирующая поверхность в клетке может на несколько порядков превышать объем. Белки и крупные молекулы в рас­творе находятся в коллоидном состоянии и обеспечивают огромную поверхность для адсорбции. С другой стороны, физико-химические характеристики веществ по­сле их адсорбции на мономолекулярной пленке отличаются от их свойств в растворе, что имеет большую биологическую значимость.Когда говорят об адсорбции какого-либо вещества, подразумевают, что оно обратимо концентрируется на поверхности. Адсорбция определяется суммой всех химических связей, образующихся между молекулами или молекулами с поверхностью.Процесс адсорбции обусловлен теми же типами связей (в особенности ван-дер-ваальсовыми, водородными и ионными), что и химические реакции, происходящие во всем объеме вещества. Очевидно, что чем мельче истолчен кусочек угля, тем больше в нем остаточных валентностей и тем более активным адсорбентом он окажется.На молекулу, которая адсорбируется из раствора на поверхности, действуют силы, стремящиеся возвратить ее в раствор. Мерой способности вещества возвращаться в среду является его растворимость, которую можно рассматривать как меру способности данного вещества десорбироваться.Адсорбцию на поверхности подразделяют на неспецифическую и специфическую. Процессы связывания молекул ксенобиотика с мембранными центрами. Ряд ксенобиотиков вызывает биологическую реакцию, взаимодействуя с определенными местами связывания на мембране. Анализ развития мембранотропных эффектов должен опираться на совокупность модельных представлений, отражающих течение двух основных этапов: связывание молекул эффектора с некими центрами сродства инициирующими процесс, и последующее развитие реакции (биологического ответа).При рассмотрении взаимодействия химического агента с биологическими мембранами объектами анализа оказываются процессы доступа эффектора к мембраноактивным центрам, сам акт их взаимодействия и последующее развитие реакции (биологический ответ).

Обычно для анализа кинетических зависимостей в токсикологии и фармакологии используются соотношения, соответствующие случаю отсутствия диффузионных ограничений, т. е. процессы диффузии полагаются быстрыми в сравнении с развитием реакции.В простейшем случае, предполагая, что образование комплекса лиганд (ксенобиотик)/мембраноактивный центр происходит при отсутствии диффузионных ограничений со стехиометрией 1:1 и независимости мест связывания друг от друга (образование комплекса с одним из мембраноактивных центров не влияет на взаимодействие остальных активных центров с молекулами лиганда).

14. Изотермы Ленгмюра. Зависимость доза – эффект.Если при адсорбции не происходит образования ковалентных связей, то это обратимый процесс, и положение его равновесия устанавливается в соответствии с законом действующих масс. В 1918 г. Лэнгмюр вывел из этого закона уравнение, позволяющее получить количественные характеристики адсорбции.При выводе соотношения были сделаны следующие предположения:-энергия адсорбции постоянна и не зависит от степени заполнения поверхности;-адсорбция происходит на локальных центрах, и адсорбированные молекулы между собой не взаимодействуют;-максимальная возможная адсорбция соответствует полному заполнению монослоя.

Изотерму Лэнгмюра можно представить в линейной форме:адсорбент насыщается при высоких значениях С, т. е. при образовании монослоя. Это так называемая изо­терма адсорбции графически представляет собой гиперболу.При адсорбции различных агентов часто наблюдается такое явлние, когда биологический эффект от каждого последующего удвоения становится все менее ощутимым, при этом кривая зависимости эффекта от дозы также представляет собой гиперболу.Для явлений, изучаемых общей химией, изотерма Лэнгмюра в большинстве случаев согласуется с экспериментальными данными при условии, что адсорбированный слой является мономолекулярнымИзвестно несколько типов кривых, характеризующих процесс адсорбции.

1.L-кривые, нормальные изотермы Лэнгмюра, характеризующие адсорбцию молекул, ориентированных на поверхности горизонтально. Чем больше вещества адсорбировано, тем более затруднена дальнейшая адсорбция.

2.S-кривые, соответствующие вертикальной ориентации молекул относительно поверхности. На этапе, который характеризуется начальным участком сигмоидной кривой, чем больше вещества уже адсорбировано, тем легче происходит дальнейшая адсорбция. Этот эффект получил название кооперативного

3.Н-кривые, характеризующие случаи с высокой степенью сродства; на этих кривых начальные значения концентраций адсорбированного вещества очень велики; такие кривые часто получаются, если вещество адсорбируется в виде мицелл, а также при адсорбции ионов, имеющих высокую степень сродства и способных обмениваться с ионами, обладающими малой степенью сродства.

Выделяют еще С-кривые, соответствующие линейной зависимости между константами распределения в тех случаях, когда вещество проникает в адсорбент легче, чем растворитель. Изотермы Ленгмюра показывают, что адсорбент насыщается при высоких значениях С, т. е. при образовании монослоя. При этом часто наблюдается явление, когда биологический эффект от каждого последующего удвоения становится все менее ощутимым.

15. Модель биофазы. Развитие биологического ответа.Развитие реакции биологического ответа на химический раздражи тель обычно рассматривается как некоторая функция количества образованных комплексов.Принято полагать, что регистрируемая реакция р является функцией количества центров связывания, занятых молекулой эффектора (согласно Д. Кларку):Чаще всего эта зависимость считается линейной, т е. реакция пропорциональна количеству занятых рецепторов Это предположение более справедливо в случае малых концентраций эффектора.Следует, что биологическая реакция является функцией числа образовавшихся комплексов и верна только в тех случаях, когда показатели времени процессов, развивающихся после образования комплексов «рецептор - эффектор», существенно меньше, чем время достижения равновесного значения Z.Рассмотренные закономерности носят достаточно общий характер и справедливы в отношении многих ксенобиотиков. Разумеется, в каждом случае речь должна идти о вполне конкретных путях проникновения вещества в организм, о механизмах его накопления в тех или иных органах, клетках, субклеточных элементах и, конечно, о конкретных центрах связывания. Строго говоря, одно вещество может воздействовать на несколько типов центров связывания, вызывая различные сдвиги хода физиолого-биохимических процессов в организме, что в конечном итоге отражается на величине и направлении биологической реакции на экзогенное соединение.

16. Механизмы лежащие в основе антогонизма и синергизма ксенобиотиков, типы антагонизма. Механизмы действия антагонистов и агонистов на рецепторы. При рассмотрении механизмов развития биологической реакции под действием двух или нескольких различных ксенобиотиков возможно три ситуации: аддитивность, синергизм и антагонизм.

Аддитивность - отсутствие влияния одного ксенобиотика на характер действия другого, т. е. биологическая реакция является суммой эффектов, вызываемых каждым веществом.

Синергизм - усиление биологического ответа при совместном действии ксенобиотиков по сравнению с эффектами, вызываемыми каждым веществом в отдельности.

Антагонизм - наоборот, ослабление или подавление биологического эффекта при совместном действии по сравнению с влиянием отдельных агентов.

Наибольший интерес с точки зрения развития биологического ответа при взаимодействии ксенобиотиков с мембранами и их влияния на живые системы представляет такое явление, как антагонизм, причем механизмы, лежащие в основе этого эффекта, могут быть самыми разнообразными.

По месту воздействия на цепь событий, начинающихся с применения агониста и заканчивающихся наблюдаемым биологическим эффектом, антагонисты могут быть разделены на несколько классов.Рассмотрим вкратце отдельные типы проявления антагонистического действия ксенобиотиков.

Химический антагонизм, или антагонизм через нейтрализацию, проявляется при непосредственном взаимодействии антагониста с аго-нистом, приводящим к инактивации последнего. Подобные взаимо­действия можно представить в простейшем случае в виде обратимой бимолекулярной реакции образования неактивного комплекса Е.

Химический антагонизм является конкурентным взаимодействием, снижающим кажущуюся константу диссоциации агонист-рецепторного комплекса вследствие «конкуренции» между антагонистом и рецепторами за связывание с агонистом.

Реакция нейтрализации антагониста может оказаться необратимой (например, используемые препараты содержат ферменты, осуществ­ляющие деградацию агониста).

Конкурентный антагонизм проявляется обычно в тех случаях, когда антагонист взаимодействует с теми же сайтами, что и агонист, но в отличие от последнего антагонист не вызывает биологической реакции.